endokrin menado
I. Sistem Reproduksi Perempuan(Speroff 2005; 861-942)
Anatomi
Hipotalamus terletak didasar otak tepat diatas sambungan syaraf optik Hipotalamus adalah struktur neuroendokrin dan merupakan struktur yang lebih tinggi karena dapat mengendalikan pengeluaran hormon gonadotropin dan hormon lain dari hipofisis melalui hormon sarafnya. Dari hipotalamus ini dikeluarkan beberapa hormon pelepas yang diantaranya adalah Gonadotropin Realeasing Hormone (GnRH). Hormon ini dihasilkan oleh sel yang terdapat di daerah olfaktori dalam hipotalamus. GnRH akan dikeluarkan kedalam pembuluh sistem kapiler dibawah pengaruh berbagai zat penghantar saraf seperti dopamin, serotonin, dan melatonin. Pembuluh sistem kapiler tersebut menghubungkan langsung bagian basal hipotalamus yang disebut eminensia mediana dengan hipofisis anterior. Melalui jalan ini, GnRH berikatan dengan reseptornya di sel membran berhasil mencapai sel-sel yang menghasilkan gonadotropin (FSH dan LH), dan melalui lintasan yang terpendek, GnRH merangsang sintesis maupun sekresi FSH dan LH. Hormon hipotalamus dapat dibagi menjadi yang mensekresi hormon kedalam pembuluh darah hipofiseal portal (yaitu Thyrotropin Releasing Hormone (TRH), Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH), Somatostatin, Growth Hormone-Releasing Hormone (GRH), Prolactin-Inhibiting Hormone (PIH,Dopamin), Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) dan yang mensekresi lewat neurohipofisis ke dalam sirkulasi umum (yaitu Vasopresin arginin dan Oksitosin).
Hipofisis terletak pada dasar tengkorak pada bagian tulang sfenoid yang disebut sella tursika (Turkish saddle). Terdiri dua lobus: lobus anterior (adenohipofisis) 2/3 bagian bagian yang paling kaya pembuluh darah diantara semua jaringan mamalia, mendapat 0.8 ml/g/menit dari sirkulasi portal yang menghubungkan eminensia mediana hipotalamus dan hipofisis anterior, dan lobus posterior neurohipofisis. Ukuran kira-kira 15x10x6 mm dan berat 500-900 mg. Dengan memakai teknik imunohistokimia dan mikroskop elektron sel-sel hipofisis anterior dapat diklasifikasikan menurut sekresi produk spesifik dari sel-sel tersebut: somatotrof (sel asidofil yang mensekresi hormon pertumbuhan/Growth hormone), laktotrof (sel asidofil yang mensekresi hormon prolaktin), tirotrof (sel glikoprotein yang bersifat basofilik mensekresi tiroid stimulating hormone /TSH), kortikotrof (sel yang bersifat basofilik mensekresi ACTH dan peptida sejenis), gonadotrof (sel yang bersifat basofilik mensekresi FSH dan LH),
Ovarium Ovarium (indung telur) adalah dua kelenjar yang terdapat dalam rongga pelvis, terletak pada lapisan belakang ligamentum latum (ligamentum yang berjalan dari uterus ke arah lateral) sebelah kiri dan kanan dari uterus (rahim), berbentuk buah almond (buah badam), beratnya meningkat mulai saat lahir kira-kira 1 gram, sampai pubertas 15-20 gram. Berat maksimum (>20 gram) dipertahankan antara usia 20 sampai 35 tahun, dengan besarnya kurang lebih seibu jari tangan. Setelah itu, ukuran dan berat secara perlahan-lahan menurun sehingga berat ovarium < 6 gram pada perempuan usia 60 tahun. Pada umur sekitar 25 tahun, ovarium mencapai panjang 2.5-5.0 cm, lebar 1.5-3.0 cm, tebal kira-kira 0.6-1.5 cm, dengan berat rata-rata sekitar 7.2-14.6 gram, Ovarium ditunjang oleh 3 penyambung (ligamen) dalam rongga pelvis: berhubungan dengan lapisan peritoneum belakang uterus (ligamentum latum) oleh jaringan penyambung disebut dengan mesovarium; berhubungan dengan uterus melalui ligamentum ovarii proprium; dan berhubungan dengan dinding samping tubuh melalui ligamentum suspensorium ovarii (ligamentum infundibulopelvikum). Masing-masing ovarium terdiri dari korteks (tunika albugenia) dan medulla yang dilapisi dari satu lapis kuboid datar sampai epitel kolumnar rendah selanjutnya berhubungan dengan peritoneum pada mesovarium. Korteks terdiri dari suatu stroma yang khusus dan folikel-folikel (tempat tinggal oosit atau sel telur) dalam bermacam tingkat perkembangan dan penyusutan. Medulla menempati bagian yang kecil dari ovarium dalam daerah hilarnya dan secara primer terdiri dari jaringan fibromuskular dan pembuluh darah.
Uterus
Serviks
Vagina
Biologi molekuler kromosom kromosom merupakan paket dari bahan genetik terdiri dari satu molekul DNA (yang banyak mengandung gen) dan melekat sejumlah protein yang mempertahankan strukur kromosom dan berperanan dalam tampilan gen. Sel somatik manusia mengandung 46 kromosom, 22 pasangan autosom dan 1 pasang kromosom seks. Semua sel somatik diploid yakni 23 pasang kromosom. Hanya gamet yang haploid dengan 22 kromosom autosom dan 1 kromosom seks. Ukuran kromosom bervariasi mulai dari 50 sampai 250 juta pasangan dasar. Kromosom pertama mengandung paling banyak gen (2.968) dan kromosom Y mempunyai jumlah paling sedikit (231). Semua mengandung bagian yang kurus disebut sentromer yang membagi kromosom menjadi 2 lengan, lengan pendek p dan lengan panjang q. Kedua anggota dari setiap pasangan autosom adalah homolog, 1 homolog berasal dari tiap-tiap orang tua. Satu gen tunggal merupakan 1 unit DNA dalam 1 kromosom yang dapat diaktivasi menjadi rekaman suatu RNA spesifik.
Meiosis adalah pembelahan sel yang membentuk gamet, masing-masing dengan suatu jumlah kromosom haploid. Miosis mempunyai 2 tujuan, reduksi jumlah kromosom dan rekombinasi menjadi perpindahan informasi genetik. Dalam miosis pertama, pasangan kromosom homolog dan terbelah menjadi bagian. Miosis kedua mirip dengan mitosis siap terbagi belahan kromosom dan memisahkan menjadi sel baru.
Mitosis proses pembagian nuklear dalam semua sel somatik, selama proses ini masing-masing kromosom terbagi kedalam dua. Terdiri dari 5 fase, interfase, profase, metafase, anafase dan telofase.
Biosintesis hormon
FSH merupakan glikoprotein-glikoprotein (glikopeptida, yang termasuk hormon glikopeptida: FSH,LH, TSH dan hCG/ Tropic Hormone), bukan protein tunggal tetapi sebagai keluarga dari bentuk heterogen dari aktifitas imunologik dan biologik yang bervariasi. Terdiri 92 asam amino subunit α dan 118 asam amino subunit β. Masa paruh berkisar 3-4 jam. FSH dan LH terikat pada reseptor ovarium dan testis serta mengatur fungsi gonad dengan merangsang produksi steroid seksual dan gametogenesis. FSH merangsang pertumbuhan testis dan meningkatkan produksi androgen-binding protein oleh sel Sertoli, yang merupakan komponen tubulus testis yang berguna menyokong pematangan sel sperma. Androgen-binding protein ini menyebabkan konsentrasi testosteron yang tinggi pada sperma, suatu faktor penting untuk pembentukan spermatogenesis normal. Pada ovarium, FSH merangsang pertumbuhan folikel.
LH merupakan glikoprotein-glikoprotein, bukan protein tunggal tetapi sebagai keluarga dari bentuk heterogen dari aktifitas imunologik dan biologik yang bervariasi. Terdiri 92 asam amino subunit α dan 121 asam amino subunit β. Masa paruh berkisar 20 menit. Sekuensi DNA dari gen subunit β hCG dan β LH 96% sama.
Semua glikopeptida dari spesien manusia mempunyai struktur rantai α yang sama (terdiri dari 92 asam amino), rantai β berbeda baik dalam kandungan asam amino maupun dan kandungan karbohidrat sehingga aktiftas biologik spesifik dari suatu hormon glikopeptida ditentukan oleh subunit β.
Steroidogenesis Kolesterol adalah blok bangunan dasar dalam steroidogenesis. Semua organ yang menghasilkan steroid kecuali plasenta dapat mensintesa kolesterol dari asetat . Ovarium manusia normal menghasilkan semua tiga klas dari steroid seks: estrogen, progestin dan androgen. Selama steroidogenesis, jumlah atom karbon dalam kolesterol atau molekul steroid yang lain dapat berkurang tetapi tidak pernah meningkat. Reaksi berikut yang terjadi:
1. Pemecahan satu rantai samping (reaksi desmolase)
2. Perubahan kelompok hidroksi menjadi keton atau keton menjadi kelompok hidroksil (reaksi dehidrogenase)
3. Penambahan kelompok OH (reaksi hidroksilasi)
4. Terciptanya ikatan rangkap (menghilangkan hidrogen)
5. Penambahan hidrogen untuk mengurangi ikatan rangkap (saturasi)
Perubahan kolesterol menjadi pregnenolon meliputi hidroksilasi pada posisi karbon 20 dan 22, dengan berturut-turut pemecahan rantai samping oleh enzim P450scc yang terletak dalam mitokondria. Perubahan pregnenolon menjadi progesteron mencakup 2 langkah : perubahan menjadi progesteron oleh enzim 3β-hidroksisteroid dehidrogenase, dan menjadi 17-hidroksipregnenolon oleh enzim P45c17 selanjutnya enzim ini juga merubah 17-hidroksipregnenolon menjadi dehidroepiandrosteron dan progesteron menjadi kemudian menjadi androstenedion. Androstenedion juga berasal dari dehidroepiandrosteron melalui enzim 3β-hidroksisteroid dehidrogenase. Androstenedion diubah menjadi estron oleh enzim P450arom dan testosteron oleh enzim 17β-hidroksisteroid dehidrogenase, selanjutnya enzim P450arom ini merubah testosteron menjadi estradiol dan estron dirubah menjadi estradiol oleh enzim 17β-hidroksisteroid dehidrogenase
17-Hidroksipregnenolon
Dehidropeiandrostenedion
Asetat
Kolesterol
Pregnenolon
P450scc
Progesteron
P450c17
3β-hidroksisteroid dehidrogenase
P450c17
17-Hidroksiprogesteron
P450c17
Androstenedion
P450c17
3β-hidroksisteroid
dehidrogenase
Testosteron
17β-hidroksisteroid
dehidrogenase
Estron
Estradiol
P450arom
P450arom
17β-hidroksisteroid
dehidrogenase
Agonist hormon adalah bahan yang merangsang suatu respon, aktifitasnya mengikuti ikatan reseptor menimbulkan rangsangan pesan yang dihubungkan dengan reseptor
Antagonist hormon adalah menghambat kerja suatu agonist, aktifitasnya mengikuti ikatan reseptor dan ditandai oleh hambatan terhadap pesan reseptor atau non transmisi dari pesan (competitive inhibitors), contoh tamoksifen, mifepristone (RU 486) dan histamine receptor antagonist
Neuroendokrinologi
Sirkulasi hipotalamik Hipotalamus mengandung dua jenis sel neurosekretorik yang meningkatkan potensial aksi, melepaskan hormon, dan diatur oleh masukan hormonal maupun susunan saraf pusat. Neuron neurohipofiseal melintasi tangkai hipotalamus-hipofisis dan melepaskan vasopresin dan oksitosin dari ujung saraf pada hipofisis anterior; neuron hipofisiotropik melepaskan hormon ke dalam eminensia mediana dan karena itu ke dalam pembuluh-pembuluh hipotalamus-hipofisis. Neurotransmitter hipotalamus merupakan asam amino, bioamin, atau peptida simpleks. Asam amino ini termasuk glutamat dan glisin; sedikit pengaruhnya pada sistem endokrin. Bioamin termasuk dopamin, norepinefrin, epinefrin, serotonin, asetilkolin, GABA, dan histamin. Dopamin merupakan pengatur utama dari pelepasan prolaktin dan mempunyai pengaruh kompleks terhadap pelepasan somatostatin. Neuron noradrenergik melepaskan norepinefrin dan merangkul neuroendokrin dengan sistem otonom; mereka tidak secara langsung mempengaruhi fungsi hipofisis.
Hipofisis Pembuluh-pembuluh dari sistem portal hipofiseal-hipofisis mengirimkan darah dari eminensia mediana hipotalamus ke hipofisis anterior. Sistem ini mengalirkan hormon yang dilepaskan dari akson neuronal hipotalamus pada eminensia mediana ke hipofisis anterior (adenohipofisis); kelenjar ini memiliki sedikit inervasi saraf dan secara dominan tergantung kepada pengiriman vaskular hormon untuk pengaturan dari fungsinya. Hormon hipofisiotropik mengatur pelepasan-pelepasan hormon dari hipofisis anterior, meliputi merangsang hormon-hormon pelepas TRH, GnRH, CRH dan hormon penghambat termasuk somatostatin dan dopamin (faktor penghambat prolaktin). Beberapa hormon pelepas dapat mengatur kadar dari lebih dari satu hormon dan lebih dari satu hormon pelepas dapat mempengaruhi suatu homon hipofisis. Dengan demikian, TRH merangsang pelepasan TSH maupun prolaktin dan pelepasan ACTH dirangsang oleh CRH maupun vasopresin. Pelepasan hormon hipofisis anterior diatur oleh tiga cara yang berbeda. Pertama, ritme spontan yang berasal dari otak mempromosikan pelepasan hormon basal. Pelepasan ini secara dominan bersifat pulsatil (gelombang), seperti digambarkan oleh pola pelepasan LH dan FSH, walaupun polanya dapat bervariasi. Amplitudo dan frekuensi dari pulsatil dikendalikan oleh beberpa faktor, termasuk sifat-sifat intrinsik dari sel-sel dan ritme yang ditetapkan oleh susunan saraf pusat. Ritme ini dapat ultradian (lebih pendek dari sehari), sirkadian (periodisitas sekitar 24 jam) atau intradian periodisitas > 24 jam). Hormon hipofisis terutama memiliki ritme sirkadian, yang dipengaruhi oleh sejumlah faktor dan khususnya siklus tidur-bangun. Kedua, hormon dari kelenjar perifer dan kemungkinan hipofisis mengatur pelepasan hormon hipofisis melalui ansa umpan balik. Dengan demikian, kortisol, hormon tiroid dan estrogen menghambat pelepasan dari hormon tropiknya: masing-masing ACTH, TSH dan LH. Ketiga pengaruh penyela seperti stress, meningkatkan pelepasan ACTH, hormon pertumbuhan, dan prolaktin dan penyakit sistemik dapat mensupresi sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid dan pelepasan gonadotropin.
GnRH GnRH adalah suatu dekapeptida kecil dengan 10 asam amino yang berasal dari proses translasi (terjemahan) dari suatu prekursor protein dengan 92 asam amino. Dari hasil translasi itu menghasilkan GnRH dan peptida dengan 56 asam amino yang disebut dengan GAP (GnRH-associated peptide). GnRH dilepas dari hipotalamus secara pulasatif (denyutan), hal ini pertama kali diperagakan oleh Ernst Kabil pada akhir tahun 1970.
sa ersebut. lebih sering, jarang atau infus yang terus menerus menyebabkan kelainan atau penekanan dari pengeluaran gonadotroTujuanTTujuan hormon pelepas ini dikeluarkan tidak secara malar, melainkan secara berdenyut (pulsatif) adalah agar pengeluaran gonadotropin tidak terjadi sekaligus untuk menghindari timbulnya efek down-regulasi dan juga untuk mempertahankan reseptornya. Denyut dari hormon pelepas ini terlihat secara langsung dibawah pengaruh dua sistem katekolaminergik dmana norepinefrin sebagai fasilitator dan dopamin sebagai inhibitor. Banyaknya pengeluaran FSH dan LH ditentukan terutama oleh frekuensi dan kekuatan impuls GnRH serta oleh kadar estrogen. Pelepasan gonadotropin ini hanya dapat tersimpan bila GnRH diberikan melalui infus yang dilakukan secara pulsatif, karena sekresi gonadotropin yang fisiologis terjadi bila GnRH diberikan setiap interval 1jam. Tetapi bila diberikan lebih sering, jarang atau infus yang terus menerus menyebabkan kelainan atau penekanan dari pengeluaran gonadotropin tersebut.
Opiate endogen kelompok peptida yang paling menarik. β-Lipotropin 91 molekul asam amino yang pertama kali diisolasi dari hipofisis. Fungsinya masih misteri. Endorfin terdapat di otak (hipotalamus). β-endorfin merupakan neurotransmitter, neurohormon dan nueromodulator. β-endorfin mempengaruhi bermacam fungsi hipotalamus, meliputi pengaturan reproduksi, suhu, dan fungsi kardiovaskular serta pernafasan, persepsi nyeri dan mood.
Mekanisme haid normal
Siklus menstruasi manusia dapat dibagi atas 4 fase fungsional berdasarkan struktur, morfologik dan produksi seks steroid oleh ovarium :
1. Fase folikuler dibagi atas: dini, medial, akhir
2. fase ovulatoar (transisi antara folikuler dan sekresi)
3. Fase luteal dibagi atas:dini, medial, akhir
4. fase menstruasi (transisi antara folikuler dan sekresi)
Fase Folikuler
· pertengahan pertama dari siklus yang berperanan disini adalah frekuensi denyut yang tinggi dari FSH dan LH tetapi denyut amplitudonya rendah.
· peningkatan progresif dari kadar estradiol yang beredar dan inhibin B oleh folikel graafian yang sedang berkembang
· Mulai diambilnya folikel selama 4-5 hari dari fase ini karena meningkatnya kadar FSH bersamaan dengan kembalinya frekuensi denyut LH dari rendah ke tinggi.
· Pemilihan folikel tunggal pada hari ke-5-7, Yang berhubungan dengan kapasitas biosintesa dan sekresi yang tinggi untuk androgen, estrogen, progesteron dan. inhibin B Integritas dari produksi hormon-hormon ini tergantung kepada interaksi antara sel teka dan sel granulosa, aktifitas masing-masing dikerjakan oleh perubahan-perubahan dalam enzim steroidogenik P450 sitokrom dan oleh bermacam-macam faktor pertumbuhan yang melaksanakan melalui mekanisme parakrin dan autokrin.
· Matangnya folikel dominan pada hari ke-8-12.
· Ovulasi pada hari ke-13-15.
· Proses diatas berlangsung kurang lebih 13 hari dan ditujukan untuk genesis dari satu folikel preovulasi dimana folikel yang lainnya mengalami atresia.
Fase ovulatoar
Selama 2-3 hari sebelum mulainya puncak pertengahan siklus, kadar estradiol yang beredar meningkat (waktunya meningkat dua kali lipat menjadi 61,3 jam) paralel dengan kadar inhibin, progesteron dan 17a-hidroksiprogesteron. Peningkatan dari konsentrasi progestin ini mencerminkan proses dari luetinisasi dari sel granulosa setelah penerimaan reseptor LH dan menyebabkan kemampuan LH untuk memulai biosintesa dari 17a-hidroksiprogesteron dan progesteron. Puncak FSH dan LH mendadak mulai timbul ( kadar LH dua kali lipat dalam 2 jam) dan sementara dihubungkan dengan penyelesaian dari kadar puncak estradiol dan dimulainya peningkatan yang cepat dari progesteron 12 jam lebih dulu. Rata-rata lama puncak LH adalah 48 jam, dengan suatu sisi asenden yang cepat (waktu dua kali lipat 5,2 jam) berakhir selama 14 jam dan diikuti dengan penurunan yang cepat dari kadar estradiol yang beredar, 17a-hidroksiprogesteron dan inhibin B tetapi meningkat dalam kadar serum inhibin A. Sisi desenden lebih lama (masa paruh 96 jam), berakhir selama 20 jam, berhubungan dengan peningkatan kedua yang cepat dalam progesteron dan inhibin A dan penurunan lebih lanjut dalam kadar 17a-hidroksiprogesteron, estradiol dan inhibin B, dimulai 36 jam setelah mulai puncak atau 12 jam sebelum akhir puncak. Sekresi inhibin selama interval preovulasi tidak terikat dengan estradiol atau progesteron. Perubahan kadar inhibin pada waktu ini diwakili dengan jumlah kontribusi oleh folikel preovulasi dan adanya korpus luteum. Waktu interval yang tepat antara mulainya puncak LH dan ovulasi pada wanita adalah 1-2 jam sebelum fase akhir dari kenaikan progesteron atau 35-44 jam setelah mulai puncaknya LH.
Fase luteal
Tanda khas dari fase luteal siklus menstruasi adalah perpindahan dari fase folikuler yang didominansi estrogen ke dominansi progesteron. Luteinisasi dari sel granulosa-teka setelah ovulasi dihubungkan dengan semua enzim-enzim steroidegenik P450 yang berlebihan dalam sel luteal dan meningkatnya kemampuan untuk mensintesa sejumlah besar progesteron dan estrogen ke tingkat yang lebih kurang sedikit.Puncak konsentrasi dari progesteron dan estradiol diperoleh pada fase midluteal menyusun jendela hari ke-3 dimana endometrium dalam fase sekresi dapat digunakan untuk implantasi. Walaupun inhibin A juga mencapai puncak pada waktu ini, inhibin tidak berperanan dalam implantasi. Bila tidak terjadi implantasi, maka terjadilah luteolisis dengan penurunan yang segera dalam kadar progesteron, estradiol dan inhibin A yang beredar selama 4-5 hari terakhir dari kehidupan fungsional korpus luteum.Aktifitas sekretori dari korpus luteum dan masa kehidupan fungsionalnya tergantung kepada dukungan yang cukup dari LH. Interupsi dari denyut LH oleh pemberian obat GnRH antagonis selama beberapa macam stadium dari fase luteal merangsang penurunan yang cepat dari kadar progesteron, estradiol dan inhibin diikuti oleh luteolisis dan mulainya menstruasi. Kadar FSH ditekan selama fase luteal dan mencapai kadar yang paling rendah selama keseluruhan siklus, FSH tidak diperlukan untuk mempertahankan korpus luteum. Kombinasi inhibin dengan estrogen dan progesteron secara sinergis menekan sekresi FSH sehingga mencegah mulainya follikulogenesis selama fase luteal dari siklus menstruasi.
Fase Menstruasi (transisi fase folikuler dan sekresi)
Mulainya pertumbuhan folikuler dari siklus yang berikut adalah tergantung pada regresi dari kehidupan awal korpus luteum. Peristiwa kunci adalah hubungan terbalik antara menurunnya kadar inhibin A dan meningkatnya kadar FSH yang terjadi 2 hari sebelum mulainya haid oleh karena itu dimulai pengambilan folikel untuk siklus berikutnya. Jadi, transisi folikuler-sekresi menggambarkan suatu rangkaian perubahan dinamis meliputi terminasi dari fungsi luteal dan perpindahan dari denyut frekuensi rendah dan denyut amplitudo tinggi LH ke denyut amplitudo rendah. Hal ini diikuti oleh peningkatan FSH dan langsung merangsang produksi inhibin B oleh folikel yang sedang berkembang.perubahan-perubahan dinamis ini adalah akibat dari penarikan kembali efek-efek penghambat dari steroid korpus luteum, inhibin dan peptida opioid hipotalamus.
Pertumbuhan seks normal dan abnormal
Seks normal
Perkembangan seksual normal dan abnormal (Speroff 339)
Identitas jender seseorang (apakah identitas individu sebagai seorang laki-laki atau seorang wanita) merupakan hasil akhir dari genetik, hormonal, dan seks morfologik yang dipengaruhi oleh lingkungan individu. Khususnya, identitas jender adalah hasil dari pengukuran berikut ini: seks genetik, seks gonad, genitalia interna, genitalia eksterna, karakteristik seksual sekunder yang tampak saat pubertas, dan peranan yang ditentukan oleh masyarakat dalam respon terhadap semua manifestasi perkembangan seks. Pada saat prenatal, perbedaan seksual terjadi melalui suatu peristiwa spesifik yang berurutan. Pertama pembentukan seks genetik. Kedua, dibawah kontrol dari seks genetik gonad berdifferensiasi, menetapkan lingkungan hormonal embrio, differensiasi sistem duktus interna, dan pembentukan genitalia eksterna.
Differensiasi gonad
Pada embrio manusia, gonad mulai berkembang selama kehamilan 5 minggu sebagai protuberansia yang melewati duktus mesonefrik. Migrasi sel germinal primordial kedalam ridges gonad terjadi antara kehamilan 4 dan 6 minggu. Walaupun, sel germinal tidak merangsang perkembangan gonad, bila sel germinal gagal muncul, gonad tidak berkembang dan hanya streak fibrous dari agenesis gonad yang akan muncul. Pada kehamilan 6 minggu (4 minggu setelah ovulasi) gonad tidak berdifferensiasi tetapi bipotensial (mempunyai 2 potensial), mempunyai area kortikal dan meduler, serta mampu berdifferensiasi menjadi testis atau ovarium. Gonad tersebut terdiri dari sel-sel germ, epitel khusus (yang berpotensi menjadi granulosa atau sel-sel Sertoli, mesenkim yang berpotensi menjadi teka atau sel-sel Leydig, serta sistem duktus mesonefrik. Duktus Wolffian dan duktus mullerian tampak berdekatan: genitalia eksterna tidak berdifferensiasi. Differensiasi seksual berikutnya memerlukan petunjuk dari bermacam-macam gen, dengan suatu petunjuk gen tunggal pada kromosom Y (testes determining factor-TDF) penting untuk differensiasi testikuler, dimulai pada kehamilan 6 -7 minggu. Ujung distal dari lengan pendek kromosom X dan Y disebut dengan pseudoautosomal regions (daerah autosom palsu) karena selama miosis distal lengan pendek dari pasangan kromosom X dan Y homolog, dan saling tukar menukar dari bahan genetik, seolah-olah terjadi dalam autosom. Gen-gen dalam pseudoautosomal regions secara ganda terdapat dalam kedua seks, dan oleh karena itu mengeluarkan X nonaktif. Delesi gen (penghilangan gen) dalam area ini dari kromosom X (Xp22.3) dihubungkan dengan berbagai macam keadaan, dikenal sebagai sindrom gen berdampingan: perawakan pendek, mental terbelakang, X-linked ichtyosis, Sindrom Kallmans. Gen yang menentukan testis terletak pada distal lengan pendek dari Y, segera menempel pada pseudoautosomal regions . Hilangnya gen TDF menyebabkan disgenesis gonad. Pemindahan gen TDF ke X menghasilkan suatu laki-laki dengan kromosom XX. Differensiasi testikuler mulai pada kehamilan 6-7 minggu, pertama dengan sel sertoli yang membentuk spermatogenic cords, kemudian tubulus seminiferus, diikuti oleh pembentukan sel Sertoli seminggu kemudian. Rangsangan hCG menghasilkan sel Leydig hipertrofi dan puncak kadar testosteron terlihat pada kehamilan 15-18 minggu. HCG merangsang steroidogenesis dalam testis fetus dini, sehingga produksi androgen akan terjadi dan differensiasi maskulinisasi dapat diselesaikan. Dalam suatu individu XX, tanpa pengaruh aktif dari kromosom Y, gonad bipotential berkembang menjadi suatu ovarium kira-kira 2 minggu kemudian dari perkembangan testikuler. Zona kortikal berkembang dan mengandung sel germinal, disaat mana bagian meduler tidak berkembang (regresi) dengan reminantnya menjadi rete ovarium, suatu tubulus dan sel Leydig yang tertekan dalam hilus ovarium. Sel germinal berproliferasi melalui mitosis, mencapai puncak 5-7 juta pada kehamilan 20 minggu. Pada kehamilan 20 minggu, ovarium janin mencapai kematangan kompartemen dengan folikel primordial berisi oosit, bukti awal dari kematangan folikel dan atresia, dan stroma insipien. Degenerasi (atresia) bahkan mulai awal, dan saat lahir, kira-kira 1-2 juta sel germinal menetap. Sel ini dikelilingi oleh selapis sel folikuler, membentuk folikel primordial dengan oosit yang masuk kedalam divisi miotik pertama. Miosis tertahan dalam profase dari divisi miotik pertama sampai reaktivasi dari pertumbuhan folikel yang tidak terjadi sampai tahun-tahun kemudian.Suatu komplemen kromosom 46 XX komplit penting untuk perkembangan ovarium normal. Oleh karena itu, kromosom X kedua berisi bahan-bahan penting untuk perkembangan ovarium dan pemeliharaan ovarium.
Urutan pembentukan seksual prenatal: pembentukan seks genetik (kromosom XX atau XY), gonad bipotential(terdiri dari; sel germinal, epitel khusus yang berpotensi menjadi sel granulosa atau sel Sertoli, mesenkim berpotensi menjadi teka atau sel-sel Leydig), differensiasi gonad (TDF pada kromosom Y), lingkungan hormonal embrio(reseptor androgen dan reseptor α estrogen) , differensiasi sistem duktus interna (AMH disekresi oleh sel sertoli dan testosteron disekresi oleh sel Leydig), dan pembentukan genitalia eksterna (5α-reduktase).
Differensiasi sistem duktus
Caspar Wolff menggambarkan mesonefros pada tahun 1759 dalam disertasi doktornya ketika dia berusia 26 tahun. Faktor-faktor penting dalam menentukan struktur duktus yang mana yang mengalami stabilisasi atau regresi merupakan sekresi dari testis: testosteron dan anti-mullerian hormone(AMH), juga dikenal sebagai mullerian inhibiting substance atau mullerian inhibiting factor. AMH adalah anggota transforming growth factor-β family dari glycoprotein differentiation factors termasuk inhibin dan aktivin. Gen AMH dipetakan pada lengan pendek kromosom 19, dan reseptor gen AMH pada kromosom 12. AMH disintesa oleh sel Sertoli (diaktivasi oleh SRY) segera setelah differensiasi testikuler dan bertanggung jawab untuk regresi ipsilateral dari duktus mullerian pada kehamilan 8 minggu, sebelum kemunculan testosteron dan rangsangan dari duktus wolffian. Walaupun kemunculannya dalam serum meningkat pada pubertas, tidak munculnya regresi dari uterus dan tuba merupakan tampilan konsisten dari mutasi gen AMH. Pada tikus yang telah dihancurkan AMH, berkembang testis dan ovarium normal. Tidak munculnya AMH, pada janin akan berkembang tuba fallopii, uterus, dan vagina bagian atas dari duktus paramesonefrik (duktus mullerian). Perkembangan ini memerlukan kemunculan duktus mesonefrik terlebih dulu, dan untuk alasan ini, kelainan dalam sistem renal dihubungkan dengan kelainan dalam perkembangan tuba fallopii, uterus dan vagina atas. AMH mempunyai fungsi-fungsi ekstramullerian. AMH mengusahakan suatu efek penghambatan pada miosis oosit, berperanan dalam turunnya testis, dan menghambat akumulasi surfaktan dalam paru. AMH disekresikan oleh sel sertoli dan dapat dideteksi dalam serum laki-laki selama masa bayi, kanak-kanak, remaja, dan dewasa (dengan suatu penurunan sampai ke kadar yang hampir tidak dapat dideteksi setelah pubertas). Sebaliknya, AMH disekresikan oleh sel granulosa yang tidak dapat diukur sampai pubertas pada wanita. Perbedaan ini memberi masukan pengukuran serum merupakan pertanda sensitif untuk kemunculan jaringan testikuler dalam kelainan interseks. Setelah pubertas, testosteron dengan suatu penambahan penyokong dari sel germ miotik, menekan sekresi AMH pada laki-laki, dan oleh karena itu individu dengan sindrom insensitiviti androgen (defek reseptor androgen) mempunyai kadar AMH tinggi setelah pubertas. Kegagalan dari penekanan sekresi AMH oleh testosteron selama masa kehidupan janin dan masa bayi baru lahir dapat diterangkan oleh tidak adanya reseptor androgen dalam sel Sertoli sampai kemudian dalam kehidupannya. Testosteron disekresikan oleh testis janin segera setelah terbentuknya sel leydig (pada kehamilan 8 minggu) dan secara cepat meningkat sampai kadar puncak pada kehamilan 15-18 minggu. Sekresi testosteron merangsang perkembangan sistem duktus wolffian menjadi epididymis, vas deferens, dan vesikel seminalis. Kadar testosteron dalam janin laki-laki berhubungan dengan perkembangan sel Leydig, keseluruhan berat gonad, aktivitas 3β-hidroksisteroid dehidrogenase, dan kadar hCG. hCG menurunkan (sekitar kehamilan 20 minggu) LH hipofisis janin diduga merupakan kontrol dari sekresi testosteron sel Leydig; anensefalik dan bentuk lain dari hipohipofisis yang menggambarkan penurunan efek androgen pada genitalia interna dan eksterna. Duktus wolffian menerima sinyal testosteron langsung dari sel Leydig dan dari sirkulasi janin. Efek parakrin lokal penting untuk rangsangan differensiasi ipsilateral menjadi epididymis, vas deferens, dan vesikel seminalis. Oleh karena itu differensiasi sistem duktus akan berjalan terus tergantung pada alam gonad yang berdekatan. Duktus wolffian tidak membentuk dihdrotestosteron, jadi petunjuk konsentrasi tinggi penting untuk perkembangan normal. Karena kerja parakrin lokal ini, perkembangan wolffian tidak dirangsang pada wanita terekspos terhadap andrenal atau androgen eksogen. Genitalia interna melewati kecenderungan intrinsik untuk sifat feminin. Tidak adanya kromosom Y dan suatu testis fungsional, kurangnya AMH menyebabkan retensi dari sistem mullerian dan berkembangnya tuba fallopii, uterus dan vagina atas. Tidak adanya testosteron, sistem wolffian mengalami kemunduran. Adanya ovarium normal atau tidak adanya gonad yang lain, duktus mullerian mengambil alih perkembangan. Peranan klasik ini untuk ada atau tidak adanya testosteron merupakan suatu kegagalan; namun estrogen dapat membuat suatu kontribusi dalam proses ini. Pada penelitian tikus yang telah dihancurkan reseptor α estrogen degenerasi sistem wolffian.
Sistem mullerian (+): kromosom Y (-), testis fungsional (-), AMH (-), reseptor α estrogen (+),terbentuk tuba, uterus, vagina atas
Sistem wolffian (+): kromosom Y(+), testsis fungsionl (+), AMH (+), reseptor androgen (+), terbentuk epididymis, vas deferens, dan vesikelula seminalis
Male pseudohemofrodit mempunyai testis, tetapi genitalia eksterna dan kadang-kadang genitalia interna mengambil aspek fenotip wanita.
True hemofrodit mempunyai jaringan ovarium dan testikuler.
Gonadal disgenesis Sindroma Turner, Mosaik, Kariotip normal – sindrom Noonan
CAH Hiperplasia adrenal kongenital akibat defisiensi enzim 21-hidroksilase merupakan penyebab paling sering dari ambigus genitalia (genitalia mendua) pada bayi baru lahir dan insidennya 1 dalam 15.000 kelahiran hidup di seluruh dunia.(1,2) Kelainan ini terdiri dari 2 bentuk : (1) bentuk klasik, dimana dibagi lagi atas : (a) bentuk virilisasi yang sederhana (simple virilizing form) sebanyak 25%, (b) ben-tuk salt wasting (salt wasting form) sebanyak 75%, (2) bentuk non klasik juga disebut dengan onset yang lambat (late-onset congenital adrenal hyperplasia) sebanyak 1-3% dan sering dikelirukan dengan pubertas prekoks idiopatik pada anak-anak atau sindrom polikistik ovarium pada wanita muda. Hiperplasia adrenal kongenital adalah penyakit turunan yang resesif autosomal. Defeknya terletak pada kekurangan suatu enzim 21-hidroksilase yang berfungsi merubah progesteron menjadi 11-deoksikortikosteron dan merubah 17-hidroksiprogesteron menjadi 11-deoksikortisol, selanjutnya akan menghasilkan hormon aldosteron dan kortisol, hormon steroid utama dari korteks adrenal yang penting dalam metabolisme glukosa dan resorpsi garam. Akibat kekurangan enzim 21-hidroksilase, maka 17-hidroksiprogesteron tidak dapat diubah menjadi 11-deoksikortisol suatu prekursor kortisol, sehingga 17-hidroksiprogesteron berlebihan jumlahnya dan selanjutnya diubah lagi menjadi androgen adrenal yang berlebihan juga. Akibat paparan androgen yang berlebihan ini didalam rahim seorang ibu yang sedang hamil menimbulkan virilisasi pada genitalia eksterna janin perempuan (maskulinisasi). Kelainan ini bila tidak terdiagnosa secara dini dan tepat, serta tidak ditangani dan diobati dengan sege-ra akan menimbulkan dampak jelek, baik pada diri si anak maupun keluarga dan lingkungan. Klítoris akan terus membesar dan membentuk struktur penis laki-laki, perawakan dan tingkah laku seperti layaknya anak laki-laki padahal secara genetik ádalah perempuan dengan kromosom XX dan mempunyai alat genitalia interna perempuan yang komplit sehingga nantinya diharapkan penderita ini bisa hamil dan mempunyai anak yang sehat.
II. Amenorea(Speroff 2005; 401-463)
Definisi Amenorea primer: tidak pernah datang haid sampai usia 14 tahun dengan belum ditemukan perkembangan seks sekunder atau sudah ditemukan pertumbuhan seks sekunder tapi haid tidak datang juga sampai usia 16 tahun. Amenore sekunder, sebelumnya haid teratur, kemudian tidak datang lagi selama 3 bulan berturut-turut atau dalam 6 bulan amenorea/
Evaluasi amenorea riwayat yang cermat dan pemeriksaan fisik harus ditelusuri untuk membuktikan adanya disfungsi psikologik atau stress emosi, riwayat keluarga atau anomali genetik yang tampak. Langkah pertama dalam menangani pasien amenorea setelah menyingkirkan adanya kehamilan adalah pemeriksaan TSH, kadar prolaktin dan uji P. Tujuan uji P adalah untuk menentukan kadar estrogen endogen dan kompetensi dari saluran keluar. Bila uji P positif diagnosa anovulasi dapat ditegakkan. Bila uji P negatif, kemungkinan saluran keluar tidak bagus, estrogen endogen tidak ada
Hipotalamus Hipogonadotropik hipogonadism, gangguan endokrin akibat defisiensi sekresi pulsatil GnRH yang tidak berhubungan dengan lesi organik hipotalamus-hipofisis, sistem endokrin (hiperprolaktinemia, hipo-hiperaktiftas adrenal, hipo-hipertiroid) atau penyakit sistemik, sering berhubungan dengan stress. Berdasarkan derajat penekanan GnRH, profil klinisnya sbb: fase luteal tidak adekuat, anovulasi, menstruasi tidak teratur sampai amenorea. Dalam praktek klinik sering dihubungkan dengan stress metabolik, fisik maupun psikologik, kehilangan berat badan akibat menurunnya pemasokan kalori, deviasi dari berat badan ideal, latihan fisik intensif yang lama, seperti atlit, penari balet dan perenang
Evaluasi kromosom semua pasien usia dibawah 30 tahun yang didiagnosis kegagalan ovarium dengan dasar meningkatnya gonadotropin harus ditentukan kariotipe. Adanya mosaik dengan kromosom Y memerlukan eksisi pada daerah gonad karena adanya komponen testikuler dalam bawaan gonad dengan kesempatan untuk terbentuknya tumor ganas bermakna. Juga diperiksa pada wanita dengan riwayat keluarga POF.
Premature Ovarian Failure deplesi folikel ovarium sebelum waktunya, 1% wanita usia < 40 tahun akan mengalami kegagalan ovarium dan pada wanita dengan amenorea primer prevalensinya berkisar antara 10-28%. Penyebabnya tidak diketahui dengan pasti.Gangguan genetik kemungkinan meningkatkan kecepatan hilangnya folikel, yang paling sering kelainan 45,X dan 47,XXY diikuti oleh mosaik dan kelainan struktur spesifik pada seks kromosom. Disamping itu, juga dapat disebabkan suatu proses autoimun atau destruksi folikel oleh infeksi seperti MUMPs, ooforitis atau akibat iradiasi atau kemoterapi.
Gonadotropin normal kenapa pasien hipoestrogenik (uji P negatif) mempunyai kadar FSH dan LH yang normal. Bila kadar gonadotropin benar-benar normal dalam sirkulasi, pertumbuhan folikuler harusnya dipertahankan dan kadar estrogen cukup untuk meninbulkan perdarahanlucut yang positif. Jawabannya adalah bahwa terdapat heterogenitas dari hormon glikoprotein. Molekul gonadotropin dihasilkan oleh pasein amenorea ini jumlah asam sialika meningkat dalam bagian karbohidrat. Oleh karena itu, molekul-molekul secara kualitas terganggu dan secara biologis tidak aktif. Antibodi dalam imnunoassay mampu mengenali bagian yang kurang dari molekul terhadap nilai yang normal.
Gonadotropin rendah Harus dibedakan kelainan di hipotalamus atau di hipofisis. Pemeriksaan sella tursika harus dilakukan.
Sela Tursika pemeriksaan pilihan adalah CT scan atau MRI. MRI lebih sensitif tapi lebih mahal. Dilakukan pemeriksaan sela tursika,bila kadar prolaktin > 100 ng/ml dengan galaktorea atau dengan amenorea. Bila kadar prolaktin < 100 ng/ml tidak direkomendasikan pemeriksaan ini.
Asherman sindrom Amenorea sekunder akibat destruksi endometrium karena tindakan kuretase yang kasar sehingga terjadi sikatriks intrauterin. Gambaran khusus dari sinekia yang multipel dapat dilihat pada histerogram. Diagnosis dengan histeroskopi lebih akurat karena dapat mendeteksi perlengketan minimal yang tidak terlihat pada histeogram terapi terkini dengan histeroskopi dengan lisis langsung dari adesi dengan gunting, kauter, atau laser, untuk menghindari perlengketan paska tindakan, dulu dipasang IUD, sekarang dengan kateter Foley anak-anak dan diisi cairan 3 ml dan kateter diangkat setelah 7 hari. Antibiotik spektrum luas dimulai pretindakan dan dipertahnkan selama 10 hari, dan NSAID diberi untuk mencegah kram. Pasien diobati dengan estrogen konyugasi 2.5 mg/hari untuk 3-4 minggu dengan 10 mg MPA/hari ditambahkan selama minggu ketiga.
Prolaktinoma adenoma yang mensekresi prolaktin merupakan tumor hipofisis yang paling sering dan 50% ditemukan pada pemeriksaan otopsi.
Anovulasi dapat ditentukan dengan uji P positif pada penderita amenorea atau dengan mengukur kadar progesteron pada midluteal > 10 ng/ml.
Anoreksia diagnosis :
1. onset usia antara 10-30 tahun
2. turunnya BB 25% atau BB turun 15% dibawah nilai normal sesuai usia dan tinggi badan
3. Tingkah laku spesial:
· Menyangkal
· Image tubuh yang menyimpang
· Unusual boarding atau handling atau food
4. Paling sedikit satu dari berikut ini:
* Lanugo
* Bradikardia
* Overactivity
* Bulimia
* Vomiting
5. Amenorea
6. Tidak dikenal penyakit medis
7. Tidak ada gangguan psikiatrik yang lain
8. Karakteristik yang lain: konstipasi, tekanan darah rendah, hiperkarotenemia, diabetes insipidus.
Hipotiroid Hipotiroid dapat menyebabkan abortus berulang, haid tidak teratur, masalah perdarahan.
Sindroma Turner suatu kelainan dalam atau tidak adanya satu dari kromosom X: X.O atau 45,X. Karakteristik berupa perawakan pendek, leher pendek dan lebar, dada mirip perisai dan lipatan-lipatan kulit tengkuk yang longgar. Terapi perlu diarahkan untuk memaksimalkan tinggi badan akhir dan merangsang timbulnya ciri-ciri seksual sekunder dan menars pada usia yang tidak banyak berbeda dengan teman-teman sebaya normal, hormon pertumbuhan rekombinan 0.375 mg/kgBB/minggu dibagi menjadi 7 dosis harian dengan atau tanpa oksandrolon 0.0625 mg/kgBB/hari per oral meninggikan 8-10 cm sesudah 3-7 tahun terapi. Pada pasien yang telah diterapi dengan hormon pertumbuhan dan telah mencapai tinggi badan yang dapat diterima, dan pada kasus-kasus yang menolak terapi hormon pertumbuhan, terapi pengganti estrogen biasanya dimulai pada usia 12-13 tahun. Estrogen konyugasi < 0.3 mg atau etinil estradiol 5 μg diberikan per oral selama 21 hari pertama dalam sebulan. Sesudah tahun pertama terapi estrogen, MPA 5 mg/hari diberikan pada hari ke 10-21 siklus menstruasi guna memastikan menstruasi fisiologik dan mengurangi risiko karsinoma endometrium yang telah dihubungkan dengan stimulasi estriogen yang tidak diimbangi.
Resistensi ovarium syndrome jarang terjadi dengan amenorea dan pertumbuhan dan perkembangan yang normal (kariotip normal) dengan gonadotropin tinggi dan folikel ovarium tidak terangsang dan tidak terbukti adanya penyakit autoimun. Laparotomi penting untuk menegakkan diagnosis yang benar dengan mengambil jaringan ovarium untuk pemeriksaan histologik.
Exercise amenorea latihan akut menurunkan gonadotropin, meningkatkan prolaktin, hormon pertumbuhan, testosteron, ACTH dan steroid adrena dan endorfin. Bila latihan dimulai sebelum menars, menars dapat terlambat 3 tahun dan insiden haid yang tidak teratur berikutnya lebih tinggi. Pada beberapa individu, amenorea sekunder dikaitkan dengan menars yang terlambat.
Postpill amenorea dulu beranggapan bahwa amenorea sekunder akibat efek penekanan persisten dari obat kontrasepsi oral atau obat suntik Depo. Sekarang diketahui bahwa angka fertilitas normal setelah berhentinya pemakaian kontrasepsi diatas dan harus diambil langkah-langkah untuk mengidentifikasi suatu penyebab dan untuk itu perlu dilakukan investigasi setelah 6 bulan amenorea akibat minum kontrasepsi oral atau 12 bulan setelah suntik Depo terakhir.
III. PCO(Speroff 2005; 465-498)
Patogenesa
Defek sentral sumbu hipotalamus-hipofisis tidak mampu merespon walaupun diberikan sinyal umpan balik yang adekuat dan tepat waktu. Penderita SOPK dengan siklus haid yang tidak berovulasi mempunyai denyut frekuensi dan amplitudo LH yang lebih tinggi bila dibandingkan dengan fase midfolikuler normal.
Abnormal feedback signal terdapat 2 kemungkinan kegagalan sinyal : (1) kadar estradiol tidak turun sekali sehingga tidak adekuat dalam menimbulkan respon FSH yang memadai untuk rangsangan pertumbuhan awal, (2) kadar estradiol kurang adekuat untuk menghasilkan efek rangsangan positif untuk merangsang surge LH berovulasi
Kondisi lokal ovarium kadar androgen tinggi diatas kadar yang kritis, menghambat terbentuknya folikel dominan dan menyebabkan folikel atresia sehingga terjadi anovulasi kronik.
Insulin resisten, hiperinsulinemia menurunnya respon glukosa terhadap insulin yang diberikan dalam jumlah tertentu. Bukti eksperimen menunjukkan bahwa defek ini akibat kelainan pada reseptor insulin yang seharusnya terbentuk reseptor kinase tetapi malahan terbentuk reseptor serin menimbulkan penurunan dalam transportasi glukosa. Hiperinsulinemia menimbulkan hipertensi, risiko penyakit jantung koroner meningkat akibat hubungan langsung antara kadar insulin dengan tekanan darah. Resistensi insulin lebih lanjut dihubungkan dengan trigliserida yang meningkat dan kadar HDL menurun, merupakan kombinasi yang poten dalam meningkatkan PJK.
Hiperandrogen akibat kesalahan pada aktivasi reseptor kinase yang seharusnya terjadi aotufosforilasi tirosin tetapi serin sutofosforilasi sehingga meningkatkan aktifitas 17,20 lyase dan produksi androgen.
Obesitas Frekuensi obesitas pada wanita dengan anovulasi dan PCO dilaporkan 35-60%. Obesitas dikaitkan dengan 3 gangguan yang mengganggu ovulasi normal dan turunnya berat badan memperbaiki semua yang tiga ini: (1) aromatisasi perifer androgen menjadi estrogen meningkat, (2) Kadar SHBG menurun, menyebabkan kadar testosteron bebas dan estradiol meningkat, (3) kadar insulin meningkat yang dapat merangsang produksi androgen oleh jaringan stroma ovarium.
Pada penderita PCO dengan obes ditemukan kadar insulin lebih tinggi, kadar LH,SHBG dan IGFBP-1 lebih rendah dibandingkan pada penderita non obes.
Bagaimana hiperinsulinemia memproduksi androgen terdapat korelasi yang baik antara derajat hiperinsulinemia dan hiperandrogenism. Pada kadar yang lebih tinggi, insulin berikatan dengan reseptor IGF 1 (yang secara struktur sama dengan reseptor insulin). Jadi, bila reseptor insulin dihambat atau berkurang jumlahnya, diharapkan insulin berikatan dengan reseptor reseptor IGF 1. Diketahui bahwa IGF 1 bekerja meningkatkan respon androgen teka terhadap LH, aktivasi reseptor IGF-1 oleh insulun menyebabkan produksi androgen di sel teka meningkat. Disamping itu insulin yang meningkat dapat menghambat sintesa hepatik dari SHBG, sehingga produksi SHBG menurun yang mengakibatkan androgen bebas meningkat.
Diabetes drugs terdapat beberapa obat yang menurunkan kadar insulin. Pendekatan yang paling baik adalah memperbaiki sensitivitas insulin perifer, sekresi insulin menurun dan toleransi glukosa stabil. Metformin dan glitazon obat oral dipakai untuk mengobati diabetes melitus diberikan pada wanita anovulatoar dengan PCO memberikan hasil yang bagus. Metformoin suatu biguanida, 3 x 500 mg /hari .
Hirsutisme pertumbuhan rambut muka dan badan yang berlebihan disebabkan karena produksi androgen yang berlebihan biasanya dikaitkan dengan siklus haid yang tidajk berovulasi dan hilangnya fungsi siklus menstruasi. Keadaan yang lebih berat virilism (klitoromegali, suara yang bertambah berat, botak dan perubahan bentuk badan).
Sindroma Cushing sindrom yang disertai dengan sekresi kortisol yang berlebihan. Untuk mendeteksinya diukur ekskresi kortisol bebas di urin 24 jam, bila nilai < 5 μg/dL dapat disingkirkan sindrom Cushing. Ditegakkan Sindroma Cushing bila kadarnya 5-10 μg/dL μg/dL. Bila kadar > 10 μg/dL diagnosanya hiperfungsi adrenal.
ACTH test sintetik ACTH (cortrosyin) diberikan intravena dengan dosis 250 μg. Contoh darah diambil untuk mengukur 17-OHP diambil 0 dan 1 jam kemudian. Uji ini hraus dilakukan pagi hari dan kapan saja dari siklus haid. Nilai i jam dipatok untuk memprediksi genotip homozigot dan heterozigot dari defisiensi 21-hidroksilase. Carier heterozigot untuk def 21-hidroksilase kadar 17-OHP > 1000 ng/dL, pasien dengan def late onset > 1200 ng/mL.
Androgen productive tumor dicurigai bila ditemukan maskulinisasi yang berlangsung cepat sekali (dalam bulan) , hirsutism dalam beberapa tahun, dan bila kadar testosteron > 200 ng/dL.Bermasalah bila tidak teraba massa tumor, dilakukan pemeriksaan pencitraaan terhadaop kelenjar adrenal dan ovarium.Untuk pemeriksaan ovarium UST TV merupakan pilihan.
Spironolakton adalah suatu diuretik antagonist aldosteron.Dalam mengobati hirsutism, spironolakton mempunyai beberapa kerja, menghambat biosintesa androgen ovarium dan adrenal, berkompetisi dengan reseptor androgen di folikel rambut dan langsung menghambat aktiftas 5 α-reduktase. Dosisnya 200 mg sehari sampai dosis maintenance 25-50 mg sehari.
IV. DUB (Speroff 2005; 547-571)
Estrogen withdrawal bleeding perdarahan yang terjadi akibat menurunnya kadar estrogen secara tiba-tiba segera sebelum ovulasi, contohnya setelah operasi ooforektomi bilateral selama fase folikuler dari siklus haid
Estrogen breakthrough bleeding perdarahan yang terjadi pada pola haid dengan anovulasi kronik
Progesteron breakthrough bleeding perdarahan terjadi
1. Oligomenorea perdarahan menstruasi yang teratur tetapi siklusnya lebih dari 35 hari.
2. Polimenorea perdarahan menstruasi yang teratur tetapi siklusnya kurang dari 21 hari.
3. Menoragia perdarahan menstruasi yang berlangsung lama dalam interval yang teratur.
4. Metroragia perdarahan uterus yang tidak teratur, sering tetapi tidak banyak.
DD/
DD/ dari PUA:
1. Komplikasi kehamilan
· Kehamilan intrauterin
· Kehamilan ektopik
· Abortus spontan
· Penyakit trofoblastik gestasional
· Plasenta previa
2. Infeksi
· Servisitis
· Endometritis
3. Trauma
· Laserasi, abrasi
· Benda asing
4. Tumor ganas
· Serviks
· Endometrium
· Ovarium
5. Patologi pelvik yang jinak
· Polip serviks
· Polip endometrium
· Leiomioma
· Adenomiosis
6. Penyakit sistemik
· Penyakit hati
· Penyakit ginjal
· Koagulopati
· Trombositopenia
· Penyakit von Willebrands
· Leukemia
7. Obat-obatan/Iatrogenik
· IUD
· Hormon (kontrasepsi oral, estrogen dan progesteron)
· Siklus anovulatoar
· Hipotiroid
· Hiperprolaktinemia
· Penyakit Cushing
· SOPK
· Disfungsi adrenal/tumor
· Stress (emosi, latihan yang berlebihan)
Pengobatan
Progesteron dapat mengontrol perdarahan anovulatoar setelah penyebab kelainan uterus yang lain sudah disingkirkan. Progestin (progesteron sintetik) merupakan antiestrogen yang kuat, merangsang aktifitas 17β-hidroksisteroid dehidrogenase dan sulfotransferase, enzim-enzim yang bekerja dalam merubah estradiol menjadi estron sulfat yang secara cepat dibersihkan dari tubuh. Progestin sebagai antagonis kerja estrogen melalui hambatan induksi estrogen dari reseptornya sendiri (penambahan reseptor estrogen). Progestin juga menekan transkripsi onkokgen yang diperanatarai estrogen. Kesemua kerja diatas menerangkan antimimotik, efek progesteron membatasi pertumbuhan endometrium (mencegah dan membalik hiperplasia, menghentikan pertumbuhan selama fase sekresi dari siklus haid dan menipiskan secara nyata selama kehamilan atau pengobatan dengan kontrasepsi kombinasi estrogen –progestin). Progestin (progestin oral yang aktif MPA)diberikan dengan dosis 5-10 mg sehari selama 2 minggu setiap bulan. Interval pemberian progestin dapat disesuaikan dengan kalender(dimulai pada awal tanggal tiap bulan atau saat haid mulai (dimulai 15-16 hari setelah mulai haid yang dirangsang progestin terakhir). Terapi murni progestin siklik secara umum bekerja sangat baik pada wanita yang betul-betul anovulatoar.
Kontrasepsi oral dapat dipakai untuk mengurangi darah haid yang hilang pada siklus berovulasi dengan perdarahan haid yang banyak, tanpa memandang menoragia dihubungkan dengan patologi seperti mioma, adenomiosis atau yang tidak dapat diterangkan dengan dosis 2 kali 1 tablet sehari selama 5-7 hari walaupun perdarahan jelas menurun atau berhenti diharapkan dalam 24-28 jam. Selanjutnya dapat dilanjutkan dengan minum pil 1 kali sehari sampai 1 paket pil KB itu habis..
Estrogen diberikan pada perdarahan pecah estrogen (estrogen breakthrough bleeding) yaitu perdarahan pervaginam berupa bercak intermiten dikaitkan dengan rangsangan kadar estrogen marginal yang rendah. Endometrium terlihat tipis dan efek yang menguntungkan dari terapi progestin tidak dapat tercapai karena kadar estrogen tidak cukup untuk merangsang pertumbuhan yang bertindak sebagai landasan untuk kerja progestin; efek progestin yang membatasi pertumbuhan tidak membantu dan lebih lanjut dapat memperburuk masalah. Keadaan yang sama kadang-kadng dapat berkembang setelah episode perdarahan yang banyak yang meninggalkan jaringan sisa sedikit. Dalam kasus ini, terapi estrogen strategi pengobatan awal yang paling efektif. Bila perdarahan akut dan banyak sekali, pasien perlu dirawat dan diberikan terapi estrogen dosis tinggi intravena 25 mg estrogen ekuin konyugasi setiap 4 jam sampai perdarahan surut atau selama 24 jam dapat sangat efektif.
Antiprostaglandin sedikit dipertanyakan tentang peranan prostaglandin terhadap vaskularisasi dan hemostasis endometrium. Kadar PGE2 dan PGF2α meningkat secara progresif dalam endometrium selama siklus haid dan ditemukan kadar yang tinggi dalam endometrium siklus haid. Obat antiinflamasi nonsteroid menghambat sintesa PG dan menurunkan darah haid yang keluar. Obat ini juga menganggu keseimbangan antara tromboksan A2 (vasokonstriktor dan promotor untuk agregasi platelet) dan prostasiklin (PGI2) suatu vasodilator dan inhibitor agregasi platelet. Obat ini merupakan terapi lini pertama untuk wanita dengan siklus berovulasi dengan darah haid yang banyak keluar dan tidak ada kelainan patologi.
GnRH agonist dapat memperbaiki keluhan jangka pendek dari masalah perdarahan dan efektif dipakai sebagai terapi penunjang preoperatif (miomektomi, ablasio endometrium, atau histerektomi) yang menyebabkan suatu keadaan amenorea sehingga menghindari dari perdarahan lanjut, memberikan waktu untuk pemulihan kadar hemoglobin ke kadar normal dan mengurangi kemungkinan transfusi darah pada saat operasi.
Ablasio endometrial dengan memakai teknik histeroskopik atau nonhisteroskopik merupakan suatu alternatif yang efektif terhadap histerektomi untuk menangani perdarahan haid yang banyak bila pengobatan medis ditolak, gagal atau dengan toleransi yang jelek. Metode pertama dengan laser fosforisasi histeroskopik dengan Nd-YAG, selanjutnya instrumen elektrosurgical (resektoskopik loop, roller ball), teknik yang lebih baru dengan pendekatan teknik histeroskopik meliputi elektroda vaporizing bipolar dan teknik hidrotermal. Sebaiknya dilakukan selama fase awal folikuler dan setelah endometrium menipis selama 4-6 minggu oleh pengobatan dengan progestin, danazol, atau GnRHa.
Hiperplasia Hiperplasia endometrium adalah suatu pertumbuhan yang berlebihan atau penebalan dari endometrium yang dapat meliputi sebagian atau keseluruhan dari endometrium. Diagnosa ini hanya dapat dibuat oleh seorang ahli patologi yang memeriksa sampel dari jaringan yang diambil dari endometrium yang menebal melalui prosedur seperti biopsi endometrium, dilatasi dan kuretase, atau histeroskopi. Pemeriksaan mikroskopik dari jaringan endometrium memperlihatkan proliferasi (pertumbuhan yang berlebihan) baik jaringan endometrium maupun jaringan yang mengelilinginya (stroma). Kelenjar-kelnjar dalam keadaan ini lebih berkelompok dibandingkan yang normal dan memperlihatkan perubahan-perubahan tambahan. Namun, faktor penentu dari perilaku biologik (misalnya kecenderungan kearah keganasan) adalah adanya perubahan yang dikenal dengan atipia dalm jaringan hiperplasia. Hiperplasia endometrium tanpa atipia lebih baik diterapi dengan regimen yang sama dengan penanganan perdarahan anovulatoar.
Neoplasia
Hiperplasia dengan atipia paling baik ditangani secara bedah. Bila pasien masih menginginkan keturunan dapat diobati dengan progestin yang lebih poten dan lebih lama (megestrol asetat 40-8- mg sehari selama 3 –6 bulan dan biopsi diulang untuk memonitorrespon pengobatan dan mengkonfirmasi resolusi dari lesi, bila tidak respon lakukan histerektomi.
V. Premenstrual sindrom (Speroff 2005; 531-546)
Premenstrual sindrom keluhan- keluhan yang timbul menjelang haid, dapat mempengaruhi gaya hidup atau pekerjaan, diikuti dengan periode waktu yang bebas terhadap keluhan.
Keluhan:
Perut membuncit, cemas atau tegang, buah dada membesar dan tegang, perasaan ingin menangis, depresi, lelah, kurang semangat, marah tanpa pencetus, gampang tersinggung, sulit berkonsentrasi, perubahan nafsu makan, edem tungkai, biasanya timbul 7-10 hari dari siklus.
Etiologi
Kadar progesteron rendah
Kadar estrogen tinggi
Turunnya kadar estrogen
Perubahan rasio E dan P
Meningkatnya aktifitas aldosteron, renin-angiotensin, adrenal
Lucutnya endorfin endogen
Hipoglikemia subklinis
Perubahan sentral katekolamin
Respon terhadap postaglandin
Sekresi prolaktin berlebihan
Defisiensi vitamin
Dismenorea. Nyeri saat haid, kram alami, berpusat di perut bawah, sering pada wanita perokok, membaik setelah kehamilan aterm. Terbagi primer terkait dengan siklus ovulatoar akibat kontraksi miometrium yang dirangsang oleh prostaglandin berasal dari endometrium yang mengalami sekresi, sekunder akibat keadaan patologi seperti endometriosis, adenomiosis dan kista endometriosis.
Premenstrual headache semua sakit kepala yang berhubungan dengan pola temporal terhadap haid, dimulai sebelum atau selama darah haid keluar, meliputi:
Vascular headache, akut dan sakit kepala berdenyut akibat vasodilatasi abnormal.
Tension headache, akibat kontrasi otot yang lama dan kuat, nyerinya tumpul, bilateral, dan memburuk sepanjang hari. Pencetusnya cemas, stress.
Secondary headache, akibat penyakit yang mendasari akibat tekanan tumor otak hipertensi, pemakaian obat-obatan.
Evaluasi
Management
Catamenial serangan epilepsi meningkat frekuensinya selama haid dan menurun selama fase luteal, dalam percobaan binatang, ternyata estrogen meningkatkan serangan kejang sedangkan progesteron sebagai antiepilepsi
Premenstrual asthma akibat lepasnya prostaglandin, perubahan sistem imun, akibat menurunnya kadar hormon estrogen dan progsteron terhadap otot polos bronkial, pemberian estradiol 2 mg oral sehari dapat memperbaiki keluhan dan fungsi pulmoner.
VI. Menopause ((Speroff 2005, 621-777)
Perimenopause
* Definisi tahun-tahun menjelang menopause yang meliputi perubahan dari siklus haid normal ke berhentinya haid.
* Kapan terjadinya disaat wanita berusia 40 tahunan
* Lamanya 2-8 tahun menjelang menopause
Umur menopause 50-52 tahun, pada wanita perokok usia menopause 1.5 tahun lebih awal. Usia menopause ini tidak dipengaruhi dengan pemakaian kontrasepsi oral, status perkawinan dan sosial ekonomi dan usia menars
Sex dalam menopause penurunan dalam aktifitas seksual lebih dipengaruhi oleh kulturdan tingkah lakudibandingkan pengaruh alami atau fisiologi hormon. Individu waktu mudanya seksualnya aktif maka pada masa tua tetap aktif. Terdapat dua perubahan seksual pada wanita berusia tua, pertama penurunan jumlah produksi dan volume cairan lubirikasi vagina, kedua elastisitas dan ketebalan epitel vagina hilang. Atrofi vagina sedikit ditemukan pada yang aktif seksualnya, karena aktifitas dapat mempertahankan vaskularisasi dan sirkulasi vagina.
Produksi hormone dalam menopause Terdapat 10-20 kali lipat peningkatan dalam FSH dan 3 kali peningkatan LH , mencapai kadar puncak setelah 1-3 tahun menopause, setelah itu perlahan-lahan menurun tetapi sedikit. Kadar FSH lebih tinggi daripada kadar LH karena LH lebih cepat dibersihkan dari darah (masa paruh LH 20 menit dan FSH 3-4 jam) dan tidak ada umpan balik negatif yang spesifik untuk LH seperti inhibin. Begitu terjadi menopause, ovarium terutama mensekresi androstenedion dan testosteron. Kadar estradiol yang beredar setelah menopause kira-kira 10-20 pg/ml, yang kebanyakan berasal dari perubahan perifer estron yakni berasal dari perubahan perifer dari androstenedion. Kadar estron yang beredar pada wanita usia postmenopause lebih tinggi dari estradiol kira-kira 30-70 pg/ml.
Masalah
· Kelainan haid pada wanita usia 40 tahunan, anovulasi lebih sering terjadi dan menjelang anovulasi, siklus haid lebih memanjang, menurunnya jumlah darah haid yang keluar kemudian terjadi amenorea.
· Vasomotor tidak stabil hot flush yang digambarkan berupa kemerahan pada kulit yang terjadi secara tiba-tiba meliputi kepala, leher dan dadadiikuti dengan rasa panas yang sangat ditubuh dan berkeringat. Lamanya bervariasi dari beberapa detik sampai beberapa menit, lebih sering terjadi pada malam hari (sering terbangun saat tidur malam) atau selama waktu stress. Pada lingkungan dingin lebih kurang , lebih sedikit dan lebih pendek keluhannya dibandingkan suasana panas. Fisiologi dari hot flushes belum sepenuhnya dimengerti, tampaknya berasal dari hipotalamus dan diakibatkan karena menurunnya estrogen. Tetapi tidak semua hot flushes akibat kekurangan estrogen, juga dapat diakibatkan sekunder dari penyakit feokromasitoma, karsinopma, leukemia, tumor pankreas, kelainan tiroid.
· Atrofi dengan menurunnya produksi estrogen, timbul atropi permukaan mukosa vaginadiikuti dengan pruritus, disparenia, dan stenosis. Vagina kehilangan kolagen, jaringan lemak, dan kemampuan untuk menahan air. Ketika dinding vagina mengkerut, rugae menjadi datar dan hilang. Permukaan epitel menjadi tipis.
· Kesehatan menurun
ü Osteoporosis adalah menurunnya massa tulang dan memburuknya mikroarsitektur jaringan tulang sehingga tulang mudah rapuh mengakibatkan risiko fraktur meningkat, bahkan dengan sedikit atau tanpa trauma. Pada wanita menopause, estrogen tidak ada sehingga aktifitas osteoklas lebih dominan menyebabkan terjadi resorpsi dalam tulang
ü Masalah kardiovaskuler penyakit kardiovaskuler merupakan penyebab utama kematian pada wanita postmenopause akibat keadaan hipoestrogen. Aterosklerosis merupakan konsekuensi dari perubahan metabolik yang bermacam-macam dan saling berinteraksi satu sama lain, meliputi perubahan yang merugikan terhadap profil lipoprotein-lipid yang beredar, oksidasi dari LDL, menghasilkan LDL yang telah dimodifikasi yang menghambat motilitas makrofak menimbulkan kerusakan dan kematian sel dalam epitelium, kerusakan endotelial dan disfungsi endotelial mempengaruhi produksi nitirks oksida dan prostasiklin, migrasi dan fungsi makrofak dipengaruhi oleh faktor pertumbuhan dan sitokin, proliferasi dan migrasi sel otot polos juga dipengaruhi oleh faktor pertumbuhan dan sitokin, proses vasokonstriksi dan trombogenik, remodelling arteri koroner.
· Anopposed estrogen terjadi akibat tidak terjadi ovulasi sehingga progesteron tidak dihasilkan, menyebabkan kerja estrogen tidak ada perlawanan.
· Alzheimer's disease Estrogen mempunyai kemampuan melindungi fungsi SSP melalui beberapa mekanisme, estrogen melindungi terhadap sitotoksisitas neuronal yang dirangsang oleh oksidasi; estrogen mengurangi konsentrasi komponen P amiloid (glikoprotein yang ditemukan pada penderita Alzheimer); estrogen meningkatkan pertubuhan sinaps dan neuronal, khususnya densitas dendrit tulang belakang. Pada wanita menopause akibat tidak adanya estrogen menyebakan perlindungan diatas tidak ada sehingga terjadi penyakit Alzheimer.
· Mekanisme perlindungan terhadap masalah kardiovaskuler oleh estrogen
1. Genomik
· Meningkatkan produksi nitriks oksida kardiovaskular:
ü Sel-sel endotel
ü Sel-sel otot polos
ü Sel-sel miokardial
· Menghambat otot polos vaskular dan pertumbuhan miokardial dan remodeling
2. Non-genomik
· Meningkatkan sel endothelial dan produksi nitriks oksida platelet
· Menghambat aliran kalsium dan aktivasi saluran kalium
· Menurunkan konstriksi pembuluh darah
3. Meningkatkan HDL
4. Menurunkan LDL
5. Menurunkan oksidasi LDL
6. Menurunkan lipoprotein(a)
HRT dengan kesehatan jantung
1. Bukti dari penelitian observasional
Review dari penelitian case-control menemukan 50% penurunan risiko penyakit jantung koroner pada pemakai HRT. Pada wanita memakai obat HRT yang menderita infark miokard atau kegagalan jantung kongestif ditemukan peningkatan angka kelangsungan hidup.
2. Bukti dari uji klinis
WHI, organisasi oleh Institut Kesehatan Nasional Amerika dalam tahun 1992 meneliti kesehatan wanita postmenopause dan dijadwalkan selesai tahun 2007. Dari tahun 1993 sampai 1998, WHI mendapatkan 161.809 wanita berusia 50-79 tahun dalam 40 senter klinik. Pada bulan Mai 2002, Bagian pengawasan data dan keamanan (the Data and Safety Monitoring Board (DSMB) membuat review secara periodik dari data yang telah terkumpul oleh WHI. DSMB membuat 2 rekomendasi yang diumumkan pada tanggal 9 Juli 2002: (1) stop uji pemberian setiap hari Edan P, (2) lanjutkan uji perbandingan estrogen unopposed pada wanita yang telah mengalami histerektomi. Penelitian pertama dihentikan karena ditemukan secara bermakna peningkatan dalam proses kardiovaskuler dan meningkat kanker payudara invasif. Kesimpulan dari WHI, HRT tidak layak dipakai sebagai pencegahan primer dari PJK. Tetapi WHI tidak meneliti populasi yang tepat dalam periode waktu yang tepat yang membuktikan HRT bertikdak sebagai efek pencegahan primer terhadap risiko PJK. Hasil dari uji pencegahan sekunder, tidak merekomendasikan HRT diberikan pada wanita yang menderita aterosklerosis dalam mencegah proses kelangsungan kardiovaskuler.
Osteoporosis
Patofisiologi ketika kadar estrogen menurun, remodelling tulang meningkat. Masing-masing unit remodelling dimulai oleh penggalian osteoklas diikuti oleh pengisian kembali osteoblas. Estrogen bertindak sebagai suatu penekanan tonik terhadap remodelling dan mempertahankan keseimbangan aktifitas osteoklas dan osteoblas, tidak adanya estrogen, aktifitas osteoklas lebih dominan menyebabkan penyerapan tulang.
Pengobatan
Pada ♀ postmenopause tanpa #, HRT efektif dlm mencegah # vertebra klinis dan non-vertebra termasuk # pinggul (level 1), HRT efektif dlm meningkatkan BMD pd semua tempat (level 1), HRT efektif dlm mengobati keluhan vasomotor (level 1).
Raloxifene (SERM) merupakan terapi lini 1 dlm mencegah kehilangan massa tulang yg lanjut pd ♀ postmenopause dgn densitas tulang rendah (grade A).Roloxifene merupakan terapi lini 1 utk ♀ postmenopause dgn osteoporosis (grade A)
Pemberian suplemen kalsium 1000 mg/hari menurunkan hilangnya massa tulang dan menurunkan fraktur khususnya pada individu dengan intkae yang kurang
Vitamin D direkomendasikan diberikan pada wanita diatas usia 70 tahun dengan dosis 800 unit.
Bifosfonat efektif dalam mencegah hilangnya massa tulang dengan meningkatkan apoptosis oeteoklas dan menghambat resorpsi tulang. Bifosfonat berikatan dengan mineral tulang dimana menetap dalam beberapa tahun membuat tulang tidak mengalami resorpsi, diberikan alendronat 10 mg/sehari.
Modifikasi gaya hidup dapat memberikan efek yang menguntungkan terhadap densitas tulang. Aktifitas fisik (weight-bearing) sedikitnya 30 menit sehari tiga hari seminggu dapat meningkatkan kandungan mineral tulang pada wanita tua.
Hiperplasia/Neoplasia endometrium Estrogen secara normal merangsang pertumbuhan mitotik dari endometrium. Kelangsungan abnormal dari peertumbuhan hiperplasia simpel, kompleks, atipia dan karsinoma dini dikaitkan dengan aktiftas estrogen tanpa perlawanan, diberikan secara kontinyu ataupun siklik. Untuk itu setiap pemberian terapi estrogen pada wanita yang memiliki uterus selalu dikombinasi dengan progestin untuk meniadakan efek unopposed dari estrogen.
Kontraindikasi HRT
1.
VII. Tiroid dan Reproduksi
Fisiologi tiroid dalam reproduksi Sintesa hormon tiroid tergantung pada penyediaan yang cukup dari iodin dalam makanan. Dalam usus halus, iodin diserap sebagai iodida yang selanjutnya diangkut ke kelenjar tiroid. Iodida plasma memasuki tiroid dibawah pengaruh TSH., hormon tirotrpin hipofisis anterior. Dalam kelenjar tiroid, iodida dioksidasi menjadi elemen iodin, yang selanjutnya berikatan dengan tirosin. Kombinasi monoiodotirosin dan triiodotirosin membentuk tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3). Komponen yang telah mengalami iodinasi ini merupakan bagian dari molekul tiroglobulin, koloid yang bertindak sebagai depot penyimpanan untuk hormon tiroid. TSH merangsang proses proteolitik yang menghasilkan pelepasan iodotironin kedalam aliran darah sebagai hormon tiroid.
Fungsi tiroid sehubungan dengan usia metabolisme tiroksin dan pembersihan menurun dengan bertambahnya usia dan sekresi tiroksin menurun dengan kompensasi untuk mempertahankan kadar tiroksin serum normal. Dengan bertambahnya usia, perubahan T4 menjadi T3 menurun, kadar TSH meningkat. Respon TSH terhadap TRH normal pada wanita tua. Kadar TBG menurun sedikit pada wanita postmenopause tetapi tidak cukup terganggu dalam pengukuran di serum.
Tes tiroid T4 bebas nilai normal 0.8-2.0 ng/dl, Total Tiroksin (TT4) yaitu total bagian yang terikat dengan TBG (tyroid binding globulin) dan bagian yang bebas. Total T3 dan Reverse T3. TSH (disebut juga tirotropin) diukur dengan teknik antibodi monoklonal, nilai normal 0.45-4.5 mIU/L. TSH merupakan indikator yang sangat sensitif terhadap kerja hormon tiroid pada akadar jaringan karena TSH tergantung pada tampilan hipofisis terhadap T4. Tidak adanya penyakit hipottalamus atau hipofisis, pemeriksaan TSH akan memberikan indikasi yang paling baik terhadap kelebihan atau kekurangan tiroksin. Hampir semua wanita dengan kadar TSH meningkat menderita hipotiroid. Radioactive Iodine Uptake, dipakai untuk mengukur aktifitas kelenjar tiroid dan kerja lokal dalam kelnjar. Evaluasi laboratorium: Untuk tujuan penasahan (skreening) atau kecurigaan secara klinis terhadap penyakit tiroid rendah, langkah awal untuk mengukur TSH dengan pemeriksaan yang sensitif. Normal TSH menyingkirkan adanya hipoatau hipertiroidism. Bila TSH tinggi diperlukan pengukuran T4 bebas untuk memastikan diagnosis hipotiroidism. Bila dari awal TSH rendah < 0.08 mIU/L, kemudian diukur T4 hasilnya tinggi, maka diagnosis hipotiroidsm dapat ditegakkan. Bila T4 bebas normal, diukur T3, karena beberapa pasien dengan hipotiroidism mempunyai T3 toksikosis. Bila T3 normal, dikenal dengan subklinis hipertiroidism.
Hipertiroid Dua penyebab primer adalah penyakit Grave (toxic diffuse goiter) dan Plummmer's disease (toxic nodular goiter). Penyakit Grave ditandai dengan triad hipertiroidsm, eksoftalmus, myxedema pretibial. Perubahan haid dikaitkan dengan hipertiroid tidak dapat diprediksi berkisar dari amenorea sampai oligomenorea sampai siklus normal. Keluhan klasik tirotoksikosis, cemas, intoleransi panas, berat badan menurun, berkeringat, palpitasi dan diare.
* Diagnosis TSH menurun (< 0.4 mIU/L) dengan T4 atau T3 tinggi.
* Pengobatan dengan obat antitiroid: Metimazol dengan efek merugikan lebih sedikit, obat ini menghambat organifikasi iodida dan menurunkan produksi T4 dan T3. Dosis oral 10-20 mg sehari. Efek dari mulainya minum obat sampai penyembuhan kira-kira 2-4 minggu, efek maksimal timbul dalam 4-8 minggu. Dosis diturunkan dan dipertahankan pada dosis 5-10 mg/hari Propranolol dosis 20-40 mg setiap 12 jam oral dan dosis diturunkan bila denyut jantung 100x per menit. Cairan Lugol untuk menghambat lepasnya hormon dari kelejar (inorganic iodine) 2 tetes sehari cukup. Efek 1-2 hari dengan efek maksimal 3-7 hari dapat menlindungi dalam 2-6 minggu.
Hipotiroid merupakan sekunder terhadap reaksi autoimun dan bila terjadi pembentukan goiter, disebut dengan penyakit Hashimoto. Hipotiroid dapat menyebabkan abortus berulang, dan pengukuran fungsi tiroid penting pada kasus ini. Hipotiroid meningkat dengan bertambahnya usia dan lebih sering terjadi pada wanita. Direkomendasikan untuk menasah dengan pengukuran TSH yang sangat sensitif setiap 5 tahun dimulai pada usia 35 tahun , setiap 2 tahun dimulai pada usia 60 tahun atau dengan tampilan keluhan hipotiroidism. Haid yang tidak teratur dan masalah perdarahan sering pada wanita hipotiroidsm, sampai ke amenorea. Manifestasi klinik hipotiroidsm yang lain, konstipasi, intolerasi dingin, retardasi psikomotor, sindroma karpal tuner dan menurunnya toleransi latihan. Diagnosis ditegakkan dengan meningkatnya TSH dan T4 endah. Terapi dengan pemberian tiroksin sintetik (T4) diberikan setiap hari dengan dosis awal 25-50 μg selama 4 minggu, setelah itu dosis ditingkatkan 25 μg sehari setiap 4 minggu sesuai dengan penilaian klinik dan biokimia.
VIII. Kontrasepsi Hormonal (Speroff 2005; 861-942)
Efektifitas
* Pearl pudex: adalah jumlah kegagalan per 100 perempuan per tahun.
* Life table analysis: angka kegagalan untuk tiap bulan pemakaian.
Pil kombinasi, tdd 2 komponen steroid seks yaitu estrogen dan progestin. Bentuk estrogen yang terdapat dalam pil KB merupakan estradiol alami yakni etinil estradiol (estrogen oral yang sangat poten) dan 3-metil eter etinil estradiol (mestranol), lebih lemah dibanding etinil estradiol karena pertama mestranol harus dirubah menjadi etinil estradiol dalam tubuh. Untuk itu semua kontrasepsi oral dosis rendah mengandung etinil estradiol. Metabolisme etinil estradiol bervariasi dari orang ke orang atau dari populasi yang satu dengan populasi yang lain, oleh karena itu dengan dosis yang sama dapat menimbulkan efek samping dalam satu individu dan tidak pada individu yang lain. Secara klinik, kandungan estrogen dari pil merupakan kepentingan utama. Trombosis merupakan salah satu efek samping yang paling serius dari pil, memainkan peranan penting dalam meningkatkan risiko kematian (dalam waktu lampau dengan dosis tinggi), efek samping ini terkait dengan estrogen dan terkait dengan dosis. Oleh karena itu, dosis estrogen merupakan isu kritis dalam seleksi kontrasepsi oral.
Pil progesteron (minipil) Terdiri dari dosis rendah progesteron dan harus diminum setiap hari dan waktu yang sama terus menerus. Minipil yang tersedia:
* Micronor, Nor-QD, Noriday, Norod 0.350 mg norethindrone
* Microval, Noregeston, Microlut 0.030 mg levonorgestrel
* Ovrette, Neogest 0.075 norgestrel
* Exluton 0.5 mg lynestrenol
* Femulen 0.5 mg ethynodial diacetate
* Cerazette 0.075 mg desogestrel
Efek kontrasepsi lebih tergantung kepada efek endometrium dan mukus serviks karena gonadotropin tidak ditekan secara konsisten. Kira-kira 40% pasien berovulasi secara normal
KB suntik Depo provera (depot-medoroksiprogesteron asetat) suatu mikrokristal berupa larutan encer dengan dosis 150 mg intramuskulus (gluteal atau deltoid) setiap 3 bulan sebagai kontrasepsi, kadar kontrasepsi dipertahankan minimal 14 minggu, kira-kira 1 kehamilan terjadi dalam 100 wanita setelah 5 tahun pemakaian secara konsisten. Kerja dari depo-provera ini berbeda dengan metode minipil dosis rendah, karena kadarnya yang cukup tinggi sehingga efektif menghambat puncak LH, akibatnya tidak terjadi ovulasi, disamping itu juga menyebabkan mukus serviks kental dan gangguan pada endometrium (sama dengan minipil). Penekanan FSH tidak sekuat pil kombinasi, pertumbuhan folikuler cukup dipertahankan untuk menghasilkan kadar estrogen yang seimbang pada fase folikuler dari siklus menstruasi normal. Keluhan defisiensi estrogen seperti atropi vagina atau menurunnya ukuran payudara tidak terjadi. Efektiftas dari metode ini sama dengan sterilisasi dan lebih baik dari semua metode kontrasepsi yang bersifat sementara. Karena kadar serum relatif cukup tinggi, efektifitasnya tidak dipengaruhi oleh berat badan atau oleh pemakaian obat-obat yang merangsang enzim hepar. Sebaliknya, KB suntik ini merupakan pilihan kontrasepsi yang baik sekali untuk wanita yang minum obat antiepileptik karena kadar progestin yang tinggi meningkatkan ambang kejang. Keuntungannya tidak dikaitkan masalah keluhan dan tidak berhubungan dengan peristiwa koitus. Bebas dari efek samping estrogen, sehingga KB suntik ini dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan penyakit jantung kongenital, anemia bulan sabit, pasien dengan riwayat tromboemboli, dan wanita usia > 30 tahun yang merokok atau wanita berisiko hipertensi atau diabetes mellitus. Keuntungan yang lain pada wanita menyusui, dapat meningkatkan jumlah ASI, dan kadar dalam ASI tidak berefek pada pertumbuhan dan perkembangan bayi. Juga dapat dipertimbangkan pada pasien dengan gangguan kejang, Depo-provera ini dapat memperbaiki kejang karena efek sedasi dari progestin. Keuntungan lain, menurunkan risiko kanker endometrium, menurunkan darah haid dan anemia, penyakit PID, endometriosis, mioma, kehamilan ektopik berkurang, seimbang dengan pil kontrasepsi kombinasi. Maslah yang dihadapi pada KB suntik ini adalah perdarahan menstruasi yang tidak teratur, tegang dan nyeri pada payu dara, berat badan meningkat dan depresi. Perdarahan lucut dapat diobati dengan estrogen eksogen 1.25 mg estrogen konyugasi atau 2 mg estradiol diberikan setiap hari selama 7 hari.NSAID juga efektif diberikan selama 1 minggu, dan pilihan lain diberikan kontrasepsi oral selama 1-3 bulan.
Susuk KB Norplant adalah suatu sistem pelepasan terus menerus memakai tabung silastik (polidimetilsiloksan dan metilvinil siloksan kopolimer) yang dapat ditembus terhadap molekul steroid sehingga kadar progestin sintetik yang beredar dapat stabil selama bertahun-tahun pemakaian (9 tahun). Sistem Norplants mengandung 6 kapsul, masing-masing panjangnya 2-4 mm dan berisi 36 mg levonorgestrel kristalin (total 216 mg). Implanon suatu kapsul tunggal yang panjangnya 4 cm berisi 68 mg 3-keto desogesterel (etonorgestrel, metabolit aktif dari desogestrel). Hormon dilepaskan pada kecepatan awal kira-kira 67 μg per hari, menurun 30 μg setelah 2 tahun pemakaian, efektif menghambat ovulasi selama 3 tahun.
Post coital contraception Regimen pengobatan yang efektif sbb:
Ovral : 2 tablet diikuti 2 tablet setelah 12 jam kemudian
Alesse : 5 tablet diikuti 5 tablet setelah 12 jam kemudian
Lo Ovral, Nordette, Levelen, Triphasil, Trilevlen: 4 tablet diikuti 4 tablet setelah 12 jam kemudian
Levonogestrel dalam dosis 0.75 mg diberikan 2 kali, interval 12 jam lebih berhasil dan toleransi lebih baik daripada metode pil KB oral, pada banyak negara sudah tersedia kemasan khusus dari 0.75 mg Levonogestrel. Pengobtan harus dilakukan sesegera mungkin dan rekomendasi standar adalah dalam 72 jam setelah berhubungan dan perlindungan sangat besar dalam 24 jam berhubungan (koitus). Pengunduran memakai obat kontrasepsi 12 jam meningkatkan kemungkinan hamil kira-kira 50%. Bila memakai pil KB kombinasi untuk kontrasepsi darurat, sebaiknya diberikan entiemetik oral atau suppositoria, kerja lama, 25-50 mg meclizine (Dramamin II) diminum 1 jam sebelum minum pil kontrasepsi darurat.
Komplikasi kontrasepsi hormonal
1. Meningkatkan risiko tromboemboli vena (trombosis vena dalam dan emboli paru):
· Risiko sedikit meningkat dengan desogestrel atau gestodene
· Merokok > 10 batang/hari meningkatkan risiko
· Estrogen dosis 20 μg risiko lebih rendah dibandingkan dengan dosis 30-40 μg
· Kontrasepsi progestin saja tidak meningkatkan risiko
2. Meningkatkan risiko tromboemboli arteri ( Infark Miokard Akut dan stroke):
· Preparat estrogen meningkatkan produksi faktor pembekuan
· Progestin tidak berpengaruh terhadap faktor pembekuan
· Pemakaian lampau dari pil KB kombinasi tidak meningkatkan insiden penyakit kardiovaskular
· Merokok dan estrogen mempunyai efek adiktif terhadap risiko trombosis arteri
· Hipertensi merupakan faktor risiko adiktif yang sangat penting untuk stroke pada pemakai pil KB kombinasi
· Kontrasepsi oral dosis rendah (< 50 μg etinil estradiol) tidak meningkatkan risiko infark miokard atau stroke pada wanita sehat, tidak merokok, tanpa menghiraukan usia.
· Hampir semua infrak miokard dan stroke terjadi pada wanita yang menggunakan pil KB kombinasi dengan dosis tinggi atau pemakai dengan faktor-faktor risiko kardiovaskular yang berusia > 35 tahun.
3. Risiko kanker
· Pemakaian minimal 12 bulan menurunkan risiko kanker endometrium 50% dengan efek perlindungan yang paling besar pada pemakaian > 3 tahun. Efek perlindungan ini karena komponen progesteron.
· Menurunkan risiko kanker ovarium, dibandingkan dengan yang tidak memakai pil KB kombinasi (40%)
· Risiko displasia dan karsinoma in situ dari serviks uteri meningkat dengan pemakaian pil KB kombinasi > 1 tahun. Kanker serviks invasif meningkat setelah 5 tahun pemakaian, dua kali lipat meningkat setelah 10 tahun. Untuk itu beralasan sekali untuk melakukan papsmear setiap 6 bulan pada wanita yang memakai pil KB kombinasi > 5 tahun.
· Pemakaian masa lampau dan terkini dikaitkan dengan meningkatnya risiko 20% pada usia < 35 tahun. Tidak ada bukti menunjukkan bahwa kontrasepsi oral dosis tinggi meningkatkan risiko kanker payudara. Kontrasepsi oral tidak meningkatkan risiko lebih lanjut terhadap kanker payudara pada wanita dengan riwayat keluarga positif kanker payudara atau pada wanita terbukti mengidap penyakit payudara jinak.
IX. Infertilitas (Speroff 2005, 1013-1067)
Definisi ketidakmampuan pasangan suami istri untuk hamil dalam 12 bulan berhubungan teratur tanpa kontrasepsi.
Fertilitas dan umur Angka keseluruhan infertilitas rendah 2.4%, 11% pada wanita usia > 34 tahun, 33% usia 40 tahun, dan 87% pada usia 45 tahun. Usia fertilitas puncaknya antara usia 20-24 tahun, menurun sedikit secara relatif sampai usia 30-32 tahun, dan kemudian menurun secara drastis, lebih cepat setelah usia 40 tahun.
Penelusuran:
* PCT Postcoitaltest dikenal juga dengan uji Sims-Huhner, metode konvensional untuk menentukan faktor infertilitas serviks. Secara klasik PCT meliputi pemeriksaan makroskopik dan mikroskopik untuk menentukan derajat karakteristik mukus dan untuk menentukan jumlah dan motilitas sperma yang bertahan hidup. Karaktristik fisik dari mukus meliputi volumenya, PH, kejernihan, selularitas, viskositas,(panjang mukus yang masih dapat diregang dalam sentimeter, disebut juga dengan spinbarkeit) dan salinitas (evaluasi tergantung komplesitas kristal yang dibentuk mukus yang dikeringkan pada gelas objek, disebut dengan ferning). Adanya sperma yang bergerak memastikan teknik koitus yang efektif dan sperma yang betahan hidup, dan jumlah sperma yang bergerak diamati dipakai untuk memperkirakan kualitas sperma. Seperti biopsi endometrium, PCT tidak terbukti valid dalam alt diagnostik klinis. Oleh karena itu, PCT tidak begitu penting.
* HSG Secara akurat menentukan ukuran dan bentuk kavum uteri. Secara jelas memperlihatkan anomali perkembangan uterus (unikornu, septa, bikornu, didelfis) dan tanpa kecuali dapat menampakkan mioma submukosa dan perlekatan intra uteri. Disamping itu juga dapat menentukan patensi tuba.
* Histeroskopi metode definitif untuk diagnosis dan pengobatan patologi intrauterin yang memberikan dampak yang baik bagi fertilitas.
* Fallopaskopi
* BBT adalah suhu basal badan pada keadaan istirahat, diukur setiap pagi setelah bangun tidur sebelum duduk, diambil suhu dengan memakai thermometer gelas oral atau merkuri. Akibat meningkatnya progesterone pada siklis yang berovulasi maka progesterone merangsang pusat panas sehingga terjadi kenaikan suhu dengan menimbulkan gambaran bifasik
* Biopsi endometrium Merupakan uji ovulasi yang lain, berdasarkan perubahan karakteristik histologik akibat kerja progesterone. Selama fase folikular dari siklus menstruasi, endometrium menampakkan gambaran suatu proliferasi yang merefleksikan pertumbuhan yang dirangsang oleh kenaikan kadar estrogen yang berasal dari folikel ovarium yang dominan. Selama fase luteal, progesteron disekresikan oleh korpus luteum menyebabkan pembentukan endometrium fase sekresi. Wanita dengan siklus tidak berovulasi selalu dalam fase proliferasi, endometrium selalu berproliferasi dan dapat menjadi hiperplasia. Merupakan prosedur sederhana yang dapat dilakukan di poliklinik, dengan kanul aspirasi plastik yang sekali pakai, untuk mengurangi nyeri dan kram diberikan NSAID sebelum tindakan dilakukan pada saat yang sama dengan pemeriksaan kadar progesteron serum
* Kadar progesterone luteal dipakai untuk menentukan ovulasi, yaitu kadar > 10 ng/ml. Waktu yang tepat untuk menentukan ovulasi ini adalah tergantung panjangnya siklus menstruasi, yang paling baik adalah 1 minggu menjelang haid dating. Pemeriksaan ini sederhana, minimal invasive, secara luas tersedia dan relative lebih murah. Kadar progesterone serum juga dapat dipakai untuk mengukur kualitas dari fungsi luteum
* Defek fase luteal Definisi: suatu keterlambatan pertumbuhan endometrium secara histologis lebih dari 3 hari dibandingkan saat hari siklus yang bersangkutan yang kemungkinan akibat kurang adekuatnya sekresi atau kerja progesteron (Speroff, Yen). Menurut Blackwell RE, definisi dari DFL adalah spesimen biopsi endometrium yang diambil dua kali berturut-turut dari siklus menstruasi ditemukan adanya "out of phase" lebih atau sama dua hari dari dating endometrium yang seharusnya dari mulainya periode haid yang berikutnya. Dia menambahkan bahwa DFL ini tidak dapat didefinisikan berdasarkan hasil pengukuran progesteron dan ultrasonografi.
Insiden: ditemukan pada 3-4% wanita infertil dan pada 5% wanita dengan riwayat abortus berulang (Speroff).Menurut Yen, insiden DFL 3-20% pada wanita infertil, 25-60% pada pasien dengan abortus berulang, 20-50% dari wanita anovulatoar yang diobati dengan klomofen sitrat.
Etio: underlying desease multipel :
· Menurunnya produksi hormon dari korpus luteum
· Menurunnya kadar FSH pada fase folikularis
· Adanya gambaran abnormal dari sekresi LH
· Kadar FSH dan LH menurun pada waktu puncak ovulasi
· Respon endometrium terhadap progesteron menurun
· Kadar prolaktin meningkat
· Hipotiroidismus
Patogenesa dan patofisiologi:
Gambaran defek fase luteal:
1. endometrium secara kronologis gambarannya diluar fase luteal dengan panjangnya yang normal.
2. perkembangan antara kelenjar dan stroma endometrium tidak sinkron
3. fase luteal memendek (kurang dari 10 hari).
Perkembangan endometrium yang ketinggalan dari datingnya ditambah tidak sinkronnya antara stroma dan kelenjar menyebabkan terhalangnya impalantasi sehingga fertilitas terganggu.
Terdapat 3 kelas DFL(Gibson M):
1. produksi progesteron fase luteal yang kurang adekuat oleh karena LH hipofisis yang beredar kurang adekuat atau ovulasi berasal dari folikel ovarium yang kecil berlapiskan sel-sel granulosa penghasil hormon yang lebih sedikit sehingga implantasi dan perkembangan dini dari embrio terganggu.
2. produksi progesteron yang kurang adekuat setelah fase luteal diselamatkan oleh hormon korionik gonadotropin (hCG) karena plasenta kecil atau tumbuh abnormal akibat suplai darah ke uterus menurun dan embrio abnormal memyebabkan gangguan pada kehamilan 4-10 minggu.
3. produksi progesteron oleh plasenta kurang adekuat karena plasenta kecil atau kelainan pada biosintesa di plasenta, hal ini menyebabkan gangguan kehamilan pada usia 10 minggu.
Diagnosis:
Standar adalah biopsi endometrium (dating endometrium) yaitu adanya gambaran fase endometrium yang terlambat lebih dari 2 hari yang muncul lebih dari 1 siklus menstruasi. Dalam menentukan tanggal (dating endometrium) paling sering diambil dari 2-3 hari sebelum mulainya periode haid berikut atau paling baik dari puncak LH (untuk siklus 28 hari). Pengambilan dilakukan pada daerah fundus bagian depan karena bagian ini bersifat responsif terhadap perubahan siklus hormonal ovarium. Perubahan-perubahan histologis endometrium ini digambarkan oleh Noyes, Hertig dan Rock dimana terdapat tujuh kriteria untuk menegakkan dating endometrium (gambar 1). Oleh karena biopsi ini mahal, dan terdapat kesulitan dalam menentukan tanggal yang pasti, alternatif lain untuk mendiagnosa DFL ini adalah dengan mengukur kadar progesteron, dimana bila ditemukan kadar < 10 ng/ml satu minggu menjelang haid yang akan datang atau 5-7 hari setelah puncak LH merupakan pertanda adanya DFL. Peneliti lain mendiagnosa DFL bila dalam pengukuran kadar progesteron 3 kali yang diambil secara acak dalam hari ke-5-9 setelah ovulasi < 30 ng/ml. Metode lain seperti pencatatan suhu basal badan, pemeriksaan USG dari ukuran folikel, pengukuran progesteron dari air liur terbukti mempunyai hubungan yang jelek dengan gambaran histologis endometrium.
Terapi:
Sesuai dengan etionya yaitu kadar FSH yang menurun diberikan human gonadotropin atau klomifen sitrat. Berhubung gonadotropin harganya mahal dan berpotensi untuk terjadi hiperstimulasi dari ovarium dan insiden kelahiran kembar meningkat, sehingga jarang dipakai, maka klomifen sitrat merupakan pilihan pertama (karena simpel, murah adan aman) dengan dosis awal 50 mg/hari untuk 5 hari dimulai pada hari ke3,4 atau 5 dari siklus menstruasi. Pada awalnya pengobatan DFL dengan menggunakan klomifen sitrat mengundang silang pendapat, karena kenyataannya bahwa klomifen sitrat ternyata justru menginduksi terjadinya DFL pada 20-50% kasus anovulasi yang diobati dengan klomifen sitrat.Pada akhirnya dapat dibuktikan bahwa dengan peningkatan takaran, kondisi tersebut dapat diperbaiki, dimana penggunaannya diutamakan pada kasus-kasus dengan fase luteal yang memendek sehingga meningkatkan kadar FSH yang dibutuhkan untuk memperbaiki proses folikulogenesis yang memang tidak berlangsung secara adekuat.Dosis dapat dinaikkan sampai 150 mg/hari dengan angka keberhasilan kehamilan dilaporkan mencapai 41%. Klomifen sitrat adalah sediaan non-steroid yang merupakan salah satu sediaan pemicu ovulasi yang sangat efektif digunakan pada wanita dengan siklus anovulatoar, sedangkan bila diberikan pada wanita dengan siklus haid ovulatorik tidak akan memberikan angka keberhasilan yang tinggi. Kerjanya menduduki reseptor estrogen di hipotalamus dan hipofise, ia menggantikan estrogen endogen dari tempat reseptor tersebut yang menimbulkan efek feedback negatif dari estrogen endogen dan selanjutnya terjadi peningkatan kadar FSH akibatnya berlangsunglah pematangan folikel (jadi syarat pemberian klomifen ini kadar estrogen harus tinggi pada kadar estrogen yang rendah angka keberhasilan ovulasinya rendah). Disamping itu klomifen ini bersifat antiestrogen sehingga dapat menimbulkan gejala klimakterik.
Hormon gonadotropin adalah hormon glikoprotein yang diekskresi dan diisolasi dari urin wanita paska menopause (hMG) dan dari wanita hamil (hCG). Sediaan hMG yang ada antara lain Humegon dan Pergonal yang mengandung FSH dan LH dengan perbandingan 75IU : 75 IU (1:1) sedangkan sediaan hCG yang ada antara lain Pregnyl dan Premogonyl dengan dosis 500 UI, 1000 UI, 5000UI, 10.000 UI, Profasi (2000 UI, 5000UI, 10.000 UI) yang menyerupai khasiat LH.
Karena ada yang berpendapat pada DFL ini terdapat defisiensi progesteron, maka diberikan preparat progesteron, seperti:
a. Progesteron vaginal suppositoria 2x 25 mg/hari dimulai 2-3 hari setelah ovulasi diteruskan sampai menstruasi terjadi atau sampai kehamilan 10 minggu. Setelah kehamilan positif maka preparat diatas diganti dengan suntikan 17-hidroksiprogesteron kaproat 250 mg tiap minggu sampai kehamilan 10 minggu.
b. Progesteron mikronized oral 3x100 mg/hari, efek samping somnolen, efek CNS
c. Gel progesteron (crinone) 10 mg setiap hari.
Tidak ada perbedaan yang bermakna pada angka kehamilan antara klomifen sitrat dengan progesteron, tetapi klomifen sitrat lebih baik karena pemberian progesteron memperpanjang fase luteal sehingga memperlambat munculnya haid sedangkan tes kehamilan negatif (mengecewakan pasien).
Bila ditemukan DFL dengan hiperprolaktinemia, maka diberikan Bromokriptin (Parlodel) yang merupakan alkaloid ergot dengan dosis 1,25 mg 3 kali sehari karena half-life obat ini 8-12 jam.
Sindroma LUF Folikel yang tidak pecah setelah LH surge. Pengobatan dengan prostaglandin sinthase inhibitor (NSAID) dapat menghalangi pecahnya folikel.
Endoskopi Uji definitif untuk evaluasi faktor tuba. LD biasanya dilakukan dalam anestesi umum. Pemeriksaan harus meliputi uterus, cavum Douglasi anterior dan posterioir, permukaan ovarium dan dossa dan tuba fallopii. Suntikan cairan metilen blue melalui suatu kanula yang dimasukkan ke serviks atau manipulator intrauterin dapat mengevaluasi patensi tuba (kromotubasi). Dapat menentukan derajat yang lebih ringan dari penyakit penyumbatan tuba distal (aglutinasi fimrae, fimosis), perlengketan pelvis atau adneksa dan wndometriosis yang dapat berdampak padafertilitas dan tidak dapat dideteksi dengan HSG. Laparoskopi memberikan kesempatan untuk mengobati penyakit pada saat didiagnosis. Walaupun laparoskopi merupakan prediktor yang lebih baik dari kelangsungan fertilitas dibanding HSG, laparoskopi bukanlah suatui uji yang sempurna untuk mendiagnosa patologi tuba. Kromotubasi intraoperatif merupakan bahan untuk perangkap yang sama yang dapat menimbulkan hasil negatif palsu seperti pada HSG. Positif palsu dengan laparoskopi tidak umum tapi dapat terjadi, khususnya pada kasus dengan tuba fallpoii tersumbat atau melengket.
Anovulasi Dapat ditentukan dengan pengukuran progesteron serum mid luteal. Kalsifikasi dari gangguan ovulasi menurut WHO:
Grup I : Kegagalan hipotalamus-hipofisis meliputi: amenorea hipotalamus, terkait dengan
stress, hilangnya berat badan dan latihan, anoreksia nervosa, sindrom Kallmans
Grup II : Disfungsi hipotalamus-hipofisis meliputi SOPK
Grup III : Kegagalan ovarium
Induksi ovulasi (Speroff 2005, 1175-1214)
CC (KLOMIFEN SITRAT)
· Disintesa pertama kali pada tahun 1956 oleh Frank Palopoli (ahli kimia sintetik), dan pada tahun 1961 dipakai pertama kali oleh dr. Robert Greenblatt dan berhasil mengobati wanita dengan sindroma ovarium polikisti, serta mulaidipasarkan pada tahun 1967 oleh FDA dengan dosis total tiap bulan atau dosis siklik tidak melebihi 750 mg.
· Merupakan nonsteroid oral yaitu derivat dari trifenilkloretilen yang tersedia dalam kemasan tablet 50 mg.
· Susunan kimianya mirip dengan estrogen sehingga menjadi faktor penentu dari kerja klomifen ini.
· Efek estrogennya lemah, namun strukturnya yang mirip tersebut cukup untuk berikatan dengan reseptor estrogen.
· Ikatan dengan reseptor estrogen berlangsung lebih lama dan berefek menurunkan konsentrasi reseptor estrogen di hipotalamus
· Saat terpapar dengan klomifen, aksis hipotalamus-hipofisis bereaksi terhadap penurunan sinyal estrogen asli, sehingga umpan balik negatif menurun dan meningkatkan produksi GnRH melalui rangsangan frekuensi pulsatif GnRH dan selanjutnya LH dan FSH lepas, dimana klomifen ini tidak langsung merangsang ovulasi tetapi menyokong peristiwa berurutan dalam siklus menstruasi yang normal.
· Merupakan obat dengan masa kerja yang lama dimana dalam suatu penelitian pada hewan 51% dari obat ini akan diekskresikan dalam 5 hari dan ditemukan paling lama dalam feses 6 minggu setelah pemberian. Sedangkan pada penelitian lain ditemukan bahwa klomifen ini masih menempati reseptor-reseptor sehingga mencegah pengikatan reseptor in dengan estrogen endogen setelah > 4 minggu pemberian obat.
· Tidak mempunyai efek progesteron, kortikotropik, androgenik maupun antiandrogenik.
· Dosis awal diberikan 50 mg/hari selama 5 hari dimulai pada hari ke-3-5 (hasil penelitian menunjukkan ovulasi lebih baik), dinaikkan tiap bulan/siklus 50 mg/hari sampai kadar progesteron midluteal > 30 nmol/L, bila kadar hormon tersebut telah tercapai maka wanita ini tetap diterapi dengan dosis tersebut selama paling kurang 3 atau bila tidak 6 bulan. Kebanyakan kehamilan (75-85%) terjadi dalam 6 siklus ovulatoar pertama dan < 5% terjadi setelah saat itu. Bila setelah masa itu belum terjadi ovulasi maka dianggap resisten terhadap klomifen dan sebaiknya beralih ke pilihan terapi yang lain.
· Dengan meningkatnya dosis ketika ovulasi telah tercapai bukan berarti menjamin kehamilan akan terjadi tetapi sebaliknya meningkatkan efek antiestrogenik terhadap endometrium dan serviks. Dosis maksimum adalah 250 mg/hari dimana 10-20% dari wanita anovulasi atau oligo-ovulasi dengan dosis ini tidak akan berovulasi. Paling sering kehamilan timbul pada dosis 50 mg(50%) atau 100 mg (20%) selama 5 hari.
· Tingkat keberhasilan ovulasinya adalah berkisar antara 57 sampai 90% sedangkan tingkat keberhasilan kehamilannya antara 25-49%, perbedaan ini diakibatkan adanya efek antiestrogenik dari klomifen sitrat. Angka fekunditis siklus atau angka kehamilan per siklus adalah berkisar antara 12 sampai 25% pada pasangan berovulasi.
· Efek samping dari pengobatan ini paling sering disebabkan karena efek antiestrogeniknya:
1. hot flushes (10%)
2. nyeri pelvis (5,5%)
3. tidak nyaman pada payudara /breast terderness (2-5%)
4. mual dan muntah (2%)
5. gangguan penglihatan, kabur, skotoma (1,5%), merupakan efek samping paling berbahaya dan ada indikasi untuk menghentikan pengobatan, dimana efek visual ini menghilang dalam beberapa hari sampai 1-2 minggu.
6. rambut rontok dan kering (0,3%)
7. mukus serviks abnormal (15%), untuk meningkatkan kualitas mukus ini ditambahkan preparat estrogen pada hari ke-10 sampai ke 17 dari siklus menstruasi, namun terapi ini tidak meningkatkan angka kehamilan. Disamping itu untuk meningkatkan angka kehamilan dan menghindari dari mukus serviks yang abnormal ini dapat dilakukan inseminasi intra uterin dengan memasukkan secara buatan sperma suami yang sudah dilakukan proses washing (sperma denga kualitas yang prima) sebelumnya.
8. kehamilan kembar (6-12%)
9. kariotip abnormal (50%)
10. defek fase luteal
11. dapat menyebabkan karsinoma ovarium terutama yang mendapat pengobatan > 1 tahun
· Syarat pemberian klomifen sitrat :
1. siklus anovulasi
2. kadar prolaktin normal
3. kadar serum FSH normal
4. Kadar estradiol normal atau dibawah normal sedikit
5. tidak terdapat disfungsi tiroid
6. sumbu hipotalamus-hipofise-ovarium berfungsi normal
Di praktek, cara sederhana mengetahui syarat diatas terpenuhi yaitu dengan melakukan uji progesteron 2x 50 mg/hari selama 5 hari terdapat perdarahan withdrawal.
· Indikasi:
1. Primer yaitu anovulasi kronis dengan infertilitas
2. Sekunder yaitu defek fase luteal, oligo-ovulasi, pengontrolan hiperstimulasi ovarium dan IVF
3. Pasien dengan hiperprolaktinemia harus diobati dulu dengan bromokriptin.
· Kontraindikasi:
1. kista ovarium karena klomifen menyebabkan merangsang pertumbuhan folikel sehingga kemungkinan pembesaran dari kista yang sudah ada sebelumnya.Oleh karena itu untuk menyingkirkan adanya kista ovarium sebagai standar harus dilakukan pemeriksaan pelvis atau pemeriksaan USG tansvaginal sebelum diberikan terapi klomifen. Hal yang sama juga dilakukan pada waktu memulai terapi yang baru haru sdisingkirkan terlebih dahulu adanya pembesaran residual ovarium.
2. kehamilan karena dapat menyebabkan kelainan kongenital dan mempengaruhi teratogenesis.
3. Penyakit hati karena klomifen dimetabolisme di dalam hati
4. Keluhan penglihatan/visual.
* Gonadotropin Dilakukan bila pengobatan lini pertama gagal, dilakukan pada wanita defisiensi gonadotropin, obat ini poten dan efektifitasnya sangat tinggi tetapi harganya mahal dan dikaitkan dengan risiko yang besar seperti kehamilan ganda dan sindroma hiperstimulasi ovarium. Preparat gonadotropin eksogen yang dipakai untuk induksi ovulasi tersedia dalam 3 variasi yang berbeda: formula urin, urin yang dimurnikan, rekombinan. hMG (human menopausal gonadotropin, menotropins) suatu ekstrak yang disiapkan dari urin wanita postmenopause mengandung jumlah yang sama (75 IU) dari FSH dan LH per ampul atau per vial dan memerlukan suntikan intramuskulus. Purified FSH urin (75 IU) dikembangkan dengan menghilangkan LH dari ekstrak urin memakai kolum imunoafinitas yang mengandung antibodi anti-hCG. Preparat awal mengandung kurang dari 1 IU LH tetapi masih mengandung beberapa protein urin yang lain sehingga masih memerlukan pemberian intramuskulus. Sekarang ini ditemukan produk dengan kemurnian yang lebih tinggi mengandung kurang dari 0.001 Iu LH dan banyak terdapat kadar protein lebih rendah sehingga bisa diberikan secara subkutan. Recombinant FSH melalui teknik genetik mengandung sedikit isoform FSH asidik sehingga masa paruh pendek dibandingkan produk dari urin manusia tetapi rangsangan estrogen bahkan lebih efisien. Keunggulan recombinant FSH adalah tidak adanya protein urin, disuplai lebih konsisten dan kurang dalam variasi tumpuk-bertumpuk dalam aktifitas biologi.
* GnRH agonist Pengobatan GnRH eksogen secara pulsatif dipakai untuk induksi ovulasi sejak tahun 1980. Dibandingkan dengan metode yang lain, pengobatan GnRh mempunyai beberapa keuntunganndan beberapa kerugian. GnRH sintetik tersedia dalam bentuk kristalin, setelah rekonstitusi dalam larutan yang mudah larut dan tetap stabil mininal 3 minggu dalam suhu kamar. GnRH diberikan dalam pola denyutan secara terus menerus memakai suatu pompa mini yang telah diprogram, dosis rendah 2.5-5.0 μg/denyut setiap 60-90 menit. Indikasi terapi ini pada wanita infertil dengan siklus anovulatoar dengan hipogonadotropik hipogonadism
X. Endometriosis (Speroff 2005; 1103-1133)
Patofisiologi: penyebab pasti belum diketahui, banyak teori yang dianut, teori pertama yaitu teori retrograde menstruasi dan implantasi jaringan endometrium yang viable dari Sampson, ini berdasarkan:
1. Pada saat dilakukan laparoskopi saat pasien sedang haid, ditemukan darah dalam cairan peritoneum pada 75-90% perempuan dengan tuba fallopii paten.
2. sel-sel endometrium viabel ditemukan dari cairan peritoneum selama haid dapat tumbuh dalam kultur sel dan dapat melekat dan menembus permukaan mesotelial dari peritoneum.
3. Endometriosis lebih sering timbul pada perempuan dengan sumbatan kelainan mulerian daripada perempuan dengan malformasi yang tidak menyumbat saluran keluar dari darah haid.
4. insiden endometriosis meningkat pada perempuan dengan permulaan menars, siklus haid yang pendek atau menoragia.
5. endometriosis paling sering ditemukan pada bagian bebas pelvis, paling sering di ovarium, diikuti oleh kavum Douglasi anterior dan posterior, ligamentum uterosakral, uterus bagian posterior dan ligamentum broad bagian posterior.
Teori selanjutnya yaitu metaplasia soelemik, bahwa endometriosis berasal dari perubahan metaplastik spontan dalam sel-sel mesotelial yang berasal dari epitel soelum (terletak dalam peritoneum dan pleura ), teori ini dapat menerangkan endometriosis di pelvis, rongga toraks, saluran kencing dan saluran pencernaan, kanalis inguinalis, umbilikus, tetapi faktor lain juga berperan seperti transpor vaskular dan limfatik dari sel endometrium. Teori lain yaitu transplantasi langsung jaringan endometrium pada saat tindakan yang kurang hati-hati seperti saat seksio sesaria, operasi bedah lain, atau perbaikan episiotomi, yang dapat ditemukan endometriosis pada bekas parut operasi dan dalam perineum. Semua teori diatas tidak dapat menjawab kenapa tidak semua perempuan yang mengalami haid menderita endometriosis, kenapa pada perempuan tertentu penyakitnya berat, perempuan lain tidak, dan juga tidak dapat menerangkan beberapa tampilan dari lesi. Penelitian tentang genetik dan fungsi imun perempuan dengan endometriosis dan lingkungannya dapat menjawab pertanyaan diatas. Endometriosis 6-7 kali lebih sering ditemukan pada hubungan keluarga ibu dan anak dibandingkan populasi umum, karena endometriosis mempunyai suatu dasar genetik. Matriks metaloproteinase (MMP) merupakan enzim yang menghancurkan matriks ekstraseluler dan membantu lepasnya endometrium normal dan pertumbuhan endometrium baru yang dirangsang oleh estrogen. Tampilan MMP meningkat pada awal siklus haid dan biasanya ditekan oleh progesteron selama fase sekresi. Tampilan abnormal dari MMP dikaitkan dengan penyakit-penyakit invasif dan destruktif. Pada perempuan yang menderita endometriosis, MMP yang disekresi oleh endometrium luar biasa resisten (kebal) terhadap penekanan progesteron. Tampilan MMP yang menetap didalam sel-sel endometrium yang terkelupas (shed) dapat mengakibatkan suatu potensi invasif terhadap endometrium yang berbalik arah sehingga menyebabkan invasi dari permukaan peritoneum dan selanjutnya terjadi proliferasi sel.
Perkembangan dan pertumbuhan endometriosis tergantung kepada estrogen. Aromatase, suatu enzim yang merubah androgen menjadi estrogen, tampilannya tidak normal dalam endometrium eutopik pada perempuan dengan endometriosis sedang dan berat; perempuan yang tidak menderita penyakit ini biasanya aktifitas aromatase endometrium tidak dapat dideteksi. Jadi, perempuan dengan endometriosis mempunyai kelainan genetik dan membantu perkembangan produksi estrogen endometrium lokal.. Paling penting untuk diiingat bahwa endometrioma dan susukan endometriotik peritoneum mempunyai kadar aktifitas aromatase yang sangat tinggi sehingga dihasilkan estrogen yang tinggi pula. Disamping itu, estrogen juga dapat merangsang aktifitas siklooksigenase tipe-2 lokal (COX-2) yang membuat prostaglandin (PG)E2, suatu perangsang poten terhadap aromatase dalam sel stroma yang berasal dari endometriosis, sehingga produksi estrogen berlangsung terus secara lokal.
Estron dan estradiol saling dirubah oleh kerja 17β-hidroksisteroid dehidrogenase (17βHSD), yang tdd 2 tipe: tipe-1 merubah estron menjadi estradiol (bentuk estrogen yang lebih poten) dan tipe-2 merubah estradiol menjadi estron. Dalam endometrium eutopik normal, progesteron merangsang aktifitas tipe-2 dalam kelenjar epitelium, enzim tipe-2 ini sangat banyak ditemukan pada kelenjar endometrium fase sekresi. Dalam jaringan endometriotik, tipe-1 ditemukan secara normal, tetapi tipe-2 secara bersamaan tidak ditemukan. Progesteron tidak merangsang aktiftas tipe-2 dalam susukan endometriotik karena tampilan reseptor progesteron juga abnormal. Reseptor progesteron tdd 2 tipe: PR-A dan PR-B, keduanya ini ditemukan pada endometrium eutopik normal, sedangkan pada jaringan endometriotik hanya PR-A saja yang ditemukan.
Pada penderita endometriosis ditemukan gangguan respon imun yang menyebabkan pembuangan debris pada darah haid yang membalik tidak efektif. Makrofag merupakan bahan kunci untuk respon imun alami, bagian sistem imun yang tidak antigen-spesifik dan tidak mencakup memori imunologik. Makrofag mempertahankan tuan rumah melalui pengenalan, fagositosis, dan penghancuran mikroorganisme yang jahat dan juga bertindak sebagai pemakan, membantu untuk membersihkan sel apoptosis dan sel-sel debris. Makrofag mensekresi berbagai macam sitokin, faktor pertumbuhan, enzim dan prostaglandin dan membantu fungsi-fungsi faktor diatas disamping merangsang pertumbuhan dan proliferasi tipe sel yang lain. Makrofag terdapat dalam cairan peritoneum normal dan jumlah serta aktifitasnya meningkat pada perempuan dengan endometriosis. Pada penderita endometriosis makrofag yang di peritoneum dan monosit yang beredar teraktivasi sehingga penyakitnya berkembang melalui sekresi faktor pertumbuhan dan sitokin yang merangsang proliferasi dari endometrium ektopik dan menghambat fungsi pemakannya. Natural killer juga merupakan komponen lain yang penting dalam proses terjadinya endometriosis, aktifitas sitotoksik menurun dan lebih jelas terlihat pada perempuan dengan stadium endometriosis yang lanjut.
Prevalensi
3-10% pada perempuan usia reproduksi, 25-30% perempuan infertilitas menderita endometriosis.Kira-kira 4 per 1000 perempuan berusia 15-64 tahun dirawat dengan endometriosis setiap tahun, sedikit lebih banyak dari perempuan yang dirawat dengan kanker payudara. Tidak ditemukan sebelum menars, dan terdapat laporan bahwa kejadiannya meningkat pada usia remaja. Sejumlah kasus-kasus ini meliputi kelainan yang menyumbat saluran keluar. Endometriosis tidak terbatas pada perempuan nullipara, juga banyak ditemukan pada kasus infertilitas sekunder.
Diagnosis
Endometriosis harus dicurigai pada setiap perempuan yang mengeluh infertilitas. Kecurigaan semakin tinggi bila juga dijumpai keluhan dismenorea dan disparenia. Definisi dulu dari endometriosis memerlukan gambaran histologik dari kelenjar endometrium dan stroma ektopik, tetapi sekarang dengan laparoskopi juga dapat dipakai sebagai diagnosis.
Diagnosis endometriosis tdd:
1. Secara klinik: Anamnesa, keluhan yang paling sering adalah nyeri pinggul kronik. Keluhan –keluhan meliputi dismenorea, nyeri intermenstruasi, disparenia. Dismenorea yang dikaitkan dengan endometriosis sering mulai sebelum menstruasi dan biasanya menetap selama menstruasi kadang-kadang setelah haid. Nyeri tersebut biasanya difus, terletak jauh di dalam pinggul, tumpul dan sakit-sakit dan dapat menjalar ke belakang dan tungkai atau dihubungkan dengan tekanan rektal, nausea dan diare yang berlangsung secara episode. Pemeriksaan fisik dari genitalia eksterna biasanya normal. Kadang-kadang pemeriksaan spekulum memperlihatkan susukan yang berwarna biru yang khas atau lesi proliferasi berwarna merah yang berdarah waktu kontak, biasanya di forniks posterior. Bila lesi jauh menginfiltrasi kedalam septum rektovaginal, seringkali dapat diraba atau sering terlihat serta kebanyakan kasus tidak ditemukan tanda-tanda. Penderita dengan endometrioma, teraba massa adneksa yang kaku. Nyeri fokal dan nodul dari ligamen uterosakral secara kuat menyokong penyakit dan seringkali merupakan satu-satunya temuan fisik. Pemeriksaan fisik mempunyai sensitifitas diagnostik yang paling besar bila dilakukan selama menstruasi tetapi bahkan pemeriksaan yang normal belum bisa menyingkirkan diagnosis. Secara keseluruhan, dibandingkan dengan bedah sebagai diagnosis baku emas untuk endometriosis, pemeriksaan fisik mempunyai nilai sensitifitas, spesifsitas dan prediksi yang jelek.
2. Petanda tumor (CA-125), untuk diagnosis endometriosis, sensitifitasnya sangat rendah, karena CA-125 dalam siklus menstruasi bervariasi kadarnya, kadar paling tinggi ditemukan selama fase menstruasi dan paling rendah dalam fase midfolikuler dan fase periovulasi. Mempunyai nilai dalam evaluasi perioperatif pada penderita yang diketahui atau dicurigai akan mempunyai penyakit yang lanjut. Suatu penelitian menemukan bahwa persiapan usus perioperatif merupakan tindakan bijaksana pada penderita dengan kadar CA-125 serum diatas 65 IU/ml (batas atas normal 35 IU/ml), karena pada kadar tersebut cenderung mempunyai perlengketan dengan omentum, endometrioma yang pecah atau obliterasi kuldesak. Disamping itu juga dapat dipakai untuk membedakan kista endometriosis dengan kista jinak yang lain, khususnya bila dikombinasi dengan pemeriksaan USG transvaginal. Bila dipakai terus mengikuti respon pengobatan, peningkatan postoperasi yang menetap dari serum CA-125 dapat memperkirakan prognosis yang jelek, tetapi kadarnya tidak dapat dipakai sebagai prediktor terhadap efektifitas terapi medis.
3. Pencitraan, USG transvaginal sangat membantu dalam mengidentifikasi penderita dengan endometriosis lanjut, yang dapat mendeteksi adanya kista endometriosis tetapi tidak dapat menggambarkan perlekatan pelvis atau foki peritoneum superfisial dari penyakit. Gambaran USG bervariasi tetapi gambaran yang khas berupa struktur kistik dengan eko interna dengan kadar rendah dengan distribusi difus dibatasi oleh kapsul ekogenik yang garing. Bila ditemukan gambaran yang khas, USG TV mempunyai sensitifitas > 90% dan hampir 100% spesifisitas untuk mendeteksi endometrioma. MRI.dapat membantu untuk mendekteksi dan membedakan endometrioma dari massa kistik ovarium lain tetapi tidak dapat memberikan gambaran lesi-lesi kecil di peritoneum. Untuk mendeteksi susukan periteoneum, MRI lebih superior dari USG TV tetapi hanya mengidentifikasi sekitar 30-40% dari lesi yang teramati pada dsaat operasi.
4. Uji terapeutik, hasil suatu uji klinik random pada penderita dengan nyeri pelvik kronik dan secara klinik dicurigai endometriosis, pemberian GnRH agonist dapat dipakai untuk mendiagnosa penyakit. Penderita dengan nyeri pelvik sedang sampai berat tidak terkait dengan haid dan tidak hilang nyerinya dengan obat NSAID serta antibiotik, diberikan GnRH agonist depot 3.75 mg leuprolide asetat intramuskulus selama 3 bulan pada suatu penelitian random, ditemukan penderita mengalami amenorea dan keluhan nyeri lebih banyak hilang sebelum operasi.
5. Secara bedah, laparoskopi dengan pemeriksaan histologik dari lesi yang dieksisi adalah diagnostik baku emas untuk endometriosis.
Gejala
* Dismenorea dan disparenia yang dalam bila keluhan dimulai setelah tahun-tahun bebas nyeri pada waktu haid dan koitus, nyeri biasanya difus, terletak dibagian dalam pelvis, menjalar ke belakang dan kekaki atau dihubungkan dengan tekanan rektal, nausea dan diare yang terjadi secara episode.
* Asimptomatis
* Tingkat nyeri tergantung kepada dalamnya infiltrasi dari endometriosis, pada sebagian perempuan dengan endometriosis yang luas tetapi tidak mengeluh nyeri atau hanya sedikit, pada yang lain mengeluh sangat nyeri walaupun endometriosisnya minimal.
* Penyakit dengan lesi yang terletak pada daerah sentral biasanya lebih memberikan keluhan dibandingkan lesi yang terletak di lateral.
Endometriosis dan Infertilitas
* Dapat terjadi bila endometriosis meliputi ovarium dan menyebabkan perlengketan sehingga menghambat motilitas tuba dan pengambilan telur setelah ovulasi.
* Disparenia sekunder terhadap endometriosis berperanan dalam terjadinya infertilitas pada endometriosis minimal atau yang sedang.
* Anovulasi akibat defek fase luteal.
* LUFs
* Prostaglandin yang dihasilkan oleh susukan endometriosis dapat mempengaruhi motilitas tuba atau folikulogenesis dan fungsi korpus luteum
* Makrofag-makrofag cairan peritoneum merupakan mediator yang menyebabkan infertilitas dan meningkatnya aktivasi dari makrofag telah ditemukan pada kasus endometriosis. Fagositosis sperma oleh makrofag merupakan salah satu mekanisme kerja.
* Menurunnya penerimaan endometrium karena αgβ3 integrin suatu pelekatan molekul yang ditemukan secara normal selama fase implantasi tetapi sering tidak ditemukan pada perempuan dengan endometriosis
Pengobatan:
* Pil KB : pengobatan dengan pil KB disebut dengan "pseudopregnancy" karena amenorea dan desidualisasi dari jaringan endometrium yang dirangsang oleh kombinasi estrogen-progestin. Sama halnya dengan kepercayaan bahwa kehamilan dapat memperbaiki endometriosis, pemberian pil kombinasi terhadap penyakit endometriosis bukan untuk penyembuhan penyakit (kuratif) melainkan hanya untuk penekanan penyakit (supresif). Dosis yang dipakai 1 pil per hari selama 6-12 bulan diminum secara kontinyu, bila terjadi perdarahan lucut maka ditambah dengan estrogen (estrogen konyugasi 1.25 mg atau estradiol 2 mg perhari selama 1 minggu)
* Danazol: dipakai untuk menghilangkan nyeri (dicapai pd 90% pasien) dan untuk mencegah berkembangnya penyakit. Dosis: 2 x 200 mg/hari selama 6 bulan. Keberhasilan pengobatan danazol paling besar pada kasus endometriosis peritoneum atau kasus dengan lesi kecil pada ovarium. Endometriosis dengan lesi > 1 cm kurang respon dengan danazol, walaupun kadang-kadang terjadi juga regresi pada lesi > 1 cm. Efek samping dikaitkan dengan lingkungan hipoestrogenik dan androgenic properties, berupa kenaikan berat badan, retensi cairan, lemah, ukuran payudara mengecil, kulit berminyak, pertumbuhan rambut, atrofi vagina, hot flushes, kram otot, emosi yang labil.
* Progestin: baik preparat oral maupun injeksi MPA telah terbukti efektif dalam mengobati endometriosis dengan menyebabkan desidualisasi dan atropi bertahap dari jaringan endometrium. MPA dosis oral 30 mg perhari terbukti efektif seperti halnya danazol. Dosis oral 10-20 mg/hari juga efektif walaupun beum diteliti. Dengan alasan inilah dan karena lebih efektif dari segi harga dan efek samping lebih sedikit, MPA sering merupakan pilihan pertama dalam mengobati endometriosis. Penggunaan Depo-provera 150 mg IM setiap 3 bulan untuk pasien infertilitas terbatas karena waktu yang cukup panjang yang diperlukan untuk berovulasi setelah obat dihentikan.
* GnRH agonist: dapat diberikan secara intramuskulus, subkutan atau intranasal. Tujuan pengobatan adalah untuk menghasilkan keadaan hipogonadotropik hipogonadism, yang dikenal dengan "pseudomenopause atau ooforektomi secara medis", tetapi kedua istilah tersebut tidak cocok. Pada menopause, ovarium tidak lagi menghasilkan estrogen karena folikel mengalami deplesi akibatnya estrogen tidak terbentuk, dan pada oforektomi bilateral per laparotomi kedua ovarium tidak ada; pada dua kasus ini, kadar gonadotropin serum meningkat secara tajam. Sebaliknya pada perempuan dibawah pengobatan GnRH agonist tidak menghasilkan estrogen karena kedua ovarium tidak efektif menerima rangsangan gonadotropin; baik kadar FSH dan LH sangat rendah. Mekanisme kerja GnRH agonist dalam mengobati endometriosis meliputi rangsangan keadaan hipogonadotropik sehingga dukungan estrogen terhadap timbulnya penyakit dihilangkan dan amenorea, yang menyingkirkan kemungkinan penempatan peritoneum yang baru. Menurunnya mineral tulang dikaitkan dengan regimen pengobatan standar GnRH agonist (6 bulan) terbukti bermakna, hilangnya massa tulang pada baik tulang lumbal (tulang trabekular) maupun tulang femur bagian leher (tulang kortikal)
* Operasi: Endometrioma > 2 cm atau perlengketan akibat endometriosis lebih baik diobati dengan operasi, yang bertujuan untuk mengembalikan anatomi dan mengeksisi atau fulgurasi sebanyak mungkin endometriosis. Pengangkatan adneksa dari penyakit yang berat dilakukan bila sisi sebelahnya normal.
XI. Transportasi spermatozoa dan oosit, fertilitas dan implantasi
XII. Endokrinologi kehamilan
Hormon steroid dalam kehamilan
· Bagian fetal
· Bagian plasental
· Bagian maternal
Estrogen:
CRH
Hipotalamik like releasing hormone
hCG Human Chorionic Gonadotropin (hCG)
hCG merupakan glikoprotein, tampilan gen terdapat dalam sitotrofoblas dan sinsisiotrofoblas, tetapi sintesanya terutama dalam sinsisiotrofoblas. Kadar hCG maksimal kira-kira 100.000 IU/L dalam sirkulasi ibu dicapai pada kehamilan 8-10 minggu. Kenapa korpus luteum mengalami involusi pada saat hCG mencapai kadar tertingginya? Kemingkinannya adalah zat penghambat spesifik menjadi aktif pada saat ini. Kemungkinan yang lain adalah down-regulation dari reseptor oleh kadar hCG yang tinggi. Pada kehamilan dini, down-regulation dapat dicegah karena hCG disekresikan dalam suatu pola episodik. Untuk alasan yang belum diketahui, testis janin meloloskan desensitisasi; tidak ada down-regulation reseptor.Kadar hCG menurun kira-kira 10.000 – 20.000 IU/L pada kehamilan 18-20 minggu dan kadarnya menetap sampai kehamilan aterm. Tidak diketahui, kenapa kadar hCG menurun dalam trimester kedua.Titer darah hCG sangat membantu sekali dalam dua keadaan klinis ini, yaitu penyakit trofoblas dan kehamilan ektopik. Kehamilan dini, ditandai dengan tampilan hCG secara bertahap, diikuti dengan β-hCG dan kemudian α-hCG. Rasio β-hCG dengan seluruh hCG tetap konstan setelah kehamilan dini. Penyakit trofoblas dapat dibedakan melalui kadar β-hCG yang sangat tinggi (3-100 kali lebih tinggi dari kehamilan normal). Produksi ektopik dari α dan β-hCG oleh tumor nontrofoblastik jarang. Di Amerika Serikat, mola hidatidosa pada abortus yang diinduksi terjadi 1 dalam 600 kasus, dan 1 dalam 1000-2000 kehamilan. Kira-kira 20% pasien dengan mola hidatidosa berkembang menjadi komplikasi keganasan. Mengikuti kehamilan mola, titer hCG harus menurun ke kadar yang tidak dapat dideteksi pada kehamilan 16 minggu yang ditemukan pada pasien tanpa penyakit persisten. Pasien dengan penyakit trofoblas memperlihatkan suatu kurva abnormal ( titer > 500 IU/L) sering pada kehamilan 3 minggu, dan biasanya pada kehamilan 6 minggu. Diagnosis penyakit trofoblastik gestasional ditegakkan bila plateu β-hCG atau meningkat lebih dari periode 2 minggu, atau peningkatannya berlanjut terus sampai kehamilan 16 minggu setelah evakuasi. Untuk follow-up pengobatan, hCg harus diukur setiap bulan paling kurang setahun, kemudian dua kali dalam setahun selama 5 tahun. Dalam hal menghindari kesalahan diagnosis dari penyakit trofoblastik nonmolar, perdarahan abnormal setelah setiap kehamilan harus dievaluasi dengan pengukuran hCG, dan semua pasien dengan kadar hCG yang meningkat dan keguguran pada kehamilan dini harus diikuti dengan uji hCG secara serial.Kontribusi pengukuran hCG dapat disimpulkan sbb:
1. Pengukuran kuantitatif hCG dapat menilai viabilitas kehamilan. Peningkatan angka normal biasanya menunjukkan suatu kehamilan yang normal.
2. Apabila titer hCg melebihi 1000-1500 IU/L, USG vaginal harus dapat mengidentifikasi adanya suatu kehamilan intrauterin.
3. kadar hCg yang menurun konsisten dengan pengobatan yang efektif dan kadar yang persisten atau yang meningkat menunjukkan jaringan trofoblastik yang viable.
HPL Human Placental Lactogen (HPL)
Juga dikenal dengan human chorionic somatomammotropin, disekresikan juga oleh sinsisiotrofoblas, suatu peptida rantai tunggal dari 191 asam amino bergabung dari 2 ikatan disulfida. Strukturnya sangat mirip dengan human growth hormone (HGH), tetapi hanya mempunyai 3% aktivitas somatotropin HGH. Pada ibu, HPL merangsang sekresi insulin dan produksi IGF-1 dan merangsang resistensi insulin dan intolerans karbohidrat. Secara eksperimental, kadar HPL ibu dapat terganggu dengan perubahan kadar glukosa yang beredar (secara kronik, tidak akut). Kadar HPL meningkat akibat hipoglikemia dan menurun dengan hiperglikemia. Peranan metabolik HPL adalah untuk memobilisir lipid sebagai asam lemak bebas. Hormon-hormon plasenta, secara spesifik estrogen dan progesteron dan khususnya HPL, mengganggu kerja insulin ibu. Dalam kehamilan trimester kedua, saat kadar HPL meningkat 10 kali, HPL merupakan sumber utama dalam efek diabetogenik kehamilan. Dalam keadaan puasa, glukosa menurun, kadar HPL meningkat. Keadaan ini merangsang lipolisis menyebabkan peningkatan asam lemak bebas yang beredar. Jadi, suatu bahan bakar yang berbeda dilengkapi untuk ibu sehingga glukosa dan asam amino dapat dikonservasi untuk janin. HPL juga dapat meningkatkan uptake keton janin dan asam amino.
Relaxin
Prolactin
Sitokin dan growth hormone
Prostaglandin
Oksitosin dengan memakai uji yang sensitif, ditemukan peningkatan kadar oksitosin ibu yang dapat dideteksi menjelang melahirkan timbul pertama kali hanya pada malam hari. Aktivasi sekresi oksitosin terkait dengan lucutnya progesteron karena neuron-neuron oksitosin di otan ditekan oleh metabolit progesteron. Ketika proses persalinan telah mulai, kadar oksitosin meningkat secara bermakna khususnya selama kala II.Lebih kuat frekuensi oksitosin saat proses persalinan dan melahirkan pada malam hari, akibat sekresi oksitosin yang paling banyak dikeluarkan pada malam hari.
Maturasi paru bayi alveoli pulmoner dilapisi dengan permukaan yang aktif dari kompleks protein –fosfolipid disebut dengan surfaktan yang disintesa dalam paru-paru matang dengan tipe II pneumosit. Surfaktan menurunkan tekanan permukaan sehingga paru-paru dapat berekspansi dan mencegah atelektasis. Pada bayi prematur, surfaktan tersedia dalam jumlah sedikit sehingga eskpansi paru-paru dan ventilasi setelah melahirkan terganggu menimbulkan atelektasis yang progresif, secara klinis dikenal dengan sindrom gagal nafas. Terapi kortikosteroid pada wanita yang hamil preterm yang terancam melahirkan, dapat menurunkan mortalitas neonatal, sindrom gagal nafas dan perdarahan intraventrikuler. Bermanfaat pada usia kehamilan 28-32 minggu, dan sebagian pada kehamilan 32-34 minggu, dan tidak bermanfaat menjelang 34 minggu. Efek optimal memerlukan 48 jam berlalu setelah dimulai terapi dan manfaat ini hilang setelah 7 hari, dan direkomendasikan pemberian tunggal karena suntikan berkali-kali dalam seminggu tidak menambah manfaat.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar